Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica: Novas Abordagens Terapêuticas PDF Free Download
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Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica
Novas Abordagens Terapêuticas
Ana Filipa Rodrigues Boaventura de Azevedo
Monografia orientada pela Professora Doutora
Noélia Maria Silva Dias Duarte, Professora Auxiliar.
Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
2023
2
Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmácia
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica
Novas Abordagens Terapêuticas
Ana Filipa Rodrigues Boaventura de Azevedo
Trabalho Final de Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas
apresentado à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Farmácia
Monografia orientada pela Professora Doutora
Noélia Maria Silva Dias Duarte, Professora Auxiliar.
2023
Resumo
Esta monografia procura explorar de forma abrangente a Doença Pulmonar Obstrutiva
Crónica, focando-se nas suas características fundamentais e no impacto das estratégias
terapêuticas para esta doença com morbilidade e mortalidade relevantes.
Abrangendo um vasto espetro de tópicos, apresenta-se a epidemiologia, os aspetos
clínicos, a etiologia e a patogénese da DPOC, examinando a rede de alterações
inflamatórias, o stress oxidativo, a suscetibilidade genética e os factores epigenéticos
que contribuem para as alterações estruturais no trato respiratório inferior e para o início
e progressão da doença.
Os factores de risco modificáveis, como o tabagismo e as várias formas de poluição
atmosférica, são minuciosamente analisados. A revisão também explora a forma como
a deficiência de alfa-1-antitripsina, o género, o envelhecimento e as exposições no
início da vida acrescentam complexidade à compreensão da suscetibilidade à DPOC,
fornecendo uma perspetiva abrangente sobre as diversas origens da doença.
Para além da fisiopatologia, a revisão da literatura analisa as apresentações clínicas,
comorbilidades, exacerbações agudas, prognóstico e a ligação entre a DPOC e o cancro
do pulmão. É efetuada uma avaliação rigorosa dos métodos de diagnóstico, das
abordagens de classificação e das ferramentas de avaliação do estadiamento e da
gravidade.
Nas abordagens terapêuticas, são exploradas intervenções não farmacológicas, como
estratégias comportamentais, literacia em saúde, vacinação, reabilitação pulmonar e
cuidados paliativos. As estratégias farmacológicas, incluindo os fármacos
broncodilatadores, os corticosteroides inalados e os inibidores da fosfodiesterase-4, são
analisadas no contexto das orientações de tratamento GOLD de 2023. A revisão conclui
sublinhando as direções e os desafios futuros, enfatizando a necessidade imperativa de
investigação e inovação contínuas na gestão da DPOC. De um modo geral, esta revisão
da literatura oferece uma compreensão abrangente da DPOC, servindo como um roteiro
para a integração de novas abordagens terapêuticas na prática clínica.
Palavras-chave: Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC); Estratégias
terapêuticas; Alterações inflamatórias; Factores epigenéticos; Epidemiologia.
3
Abstract
This literature review comprehensively explores Chronic Obstructive Pulmonary
Disease, focusing on its fundamental characteristics and the impact on therapeutic
strategies for this disease with relevant morbidity and mortality.
Covering a wide range of topics, it meticulously studies the epidemiology, clinical
aspects, etiology and pathogenesis of COPD, examining the network of inflammatory
alterations, oxidative stress, genetic susceptibility and epigenetic factors that contribute
to structural alterations in the lower respiratory tract and to the onset and progression
of the disease.
Modifiable risk factors, such as smoking and various forms of air pollution, are
thoroughly analyzed. The review also explores how alpha-1-antitrypsin deficiency,
gender, ageing and early life exposures add complexity to the understanding of COPD
susceptibility, providing a comprehensive perspective on the diverse origins of the
disease.
In addition to pathophysiology, the literature review looks at clinical presentations,
comorbidities, acute exacerbations, prognosis and the link between COPD and lung
cancer. There is a rigorous evaluation of diagnostic methods, classification approaches
and tools for assessing staging and severity.
In therapeutic approaches, non-pharmacological interventions are explored, such as
behavioral strategies, health literacy, vaccination, pulmonary rehabilitation and
palliative care. Pharmacological strategies, including bronchodilator drugs, inhaled
corticosteroids and phosphodiesterase-4 inhibitors, are analyzed in the context of the
2023 GOLD treatment guidelines. The review concludes by highlighting future
directions and challenges, emphasizing the imperative need for continued research and
innovation in COPD management. Overall, this literature review provides a
comprehensive understanding of COPD, serving as a roadmap for the integration of
new therapeutic approaches into clinical practice.
Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD); Therapeutic strategies;
Inflammatory alterations; Epigenetic factors; Epidemiology.
4
Agradecimentos
Gostaria de exprimir a minha sincera gratidão a todos aqueles que desempenharam um
papel fundamental para tornar a minha viagem ao longo do curso, uma viagem
enriquecedora e gratificante. O vosso apoio, encorajamento e a paciência têm sido
inestimáveis, pelo que gostaria de estender os meus mais sinceros agradecimentos a
todos vós.
Quero agradecer especialmente ao meu marido, que assumiu responsabilidades
adicionais em casa e com os nossos filhos, permitindo-me ter tempo e espaço para me
concentrar nos meus estudos. O teu apoio inabalável e a tua compreensão e paciência
têm sido essenciais, sem ti não estava onde estou!
Aos meus dois filhos, que têm todo o meu amor e o meu orgulho, quero agradecer todo
o carinho, apoio e compreensão que têm tido para comigo, mesmo nas alturas mais
stressantes em que têm a mãe menos disponível e bem-disposta. É também por vocês
esta minha luta, obrigada por lutarem do meu lado.
Aos meus pais, irmãs e avô que me acompanharam de perto nesta jornada, com quem
sei que posso sempre contar, o vosso amor, encorajamento e crença em mim têm sido
uma força motriz da qual estou profundamente grata. Quero agradecer também às
minhas sobrinhas, as meninas mais espertas e carinhosas do mundo e que muitas vezes
fizeram companhia à tia enquanto estava de cabeça mergulhada nos estudos e que,
apesar da tenra idade, portaram-se muito bem.
Aos meus amigos e colegas da faculdade, que têm sido fontes incríveis de inspiração e
encorajamento. Obrigada pela vossa orientação, discussões, conhecimentos e muitos
momentos agradáveis partilhados que certamente não vou esquecer.
Quero também agradecer à fantástica equipa com quem tenho orgulho em trabalhar.
Obrigada pela vossa paciência, flexibilidade, compreensão e boa disposição que
tornaram os meus dias menos stressantes e a minha aprendizagem e progresso possíveis.
Por último, mas não menos importante, gostaria de expressar os meus agradecimentos
à minha orientadora pelo seu papel no meu percurso académico.
5
Abreviaturas
ACE2 - Angiotensin-converting enzyme 2 (enzima conversora da angiotensina 2)
COPD - Chronic Obstructive Pulmonary Disease
DALYs - Disability-adjusted life-years (anos de vida ajustados por incapacidade)
DGS - Direção Geral da Saúde
DOHAD - Developmental Origins of Health and Disease (origens do desenvolvimento
da saúde e da doença)
DPOC - Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica
ELF - European Lung Foundation
EMC - Extracelular matrix (matriz extracelular)
ENDS - Electronic Nicotine Delivery Systems (sistemas eletrónicos de distribuição de
nicotina)
ERS - European Respiratory Society
FCV - Forced Vital Capacity (capacidade vital forçada)
FEV1 - Forced Expiratory Volume in 1 second (volume expiratório forçado num
segundo)
GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Iniciativa global para
a doença pulmonar obstrutiva crónica)
GWASs - Genome-wide association studies (estudos de associação ao genoma
completo)
mMRC - Modified Medical Research Council
NGPs - Next Generation Products (produtos da nova geração)
NHLBI - National Heart, Lung, and Blood Institute
NIH - National Institutes of Health
NOS - Nitric Oxid Sintase (óxido nítrico sintase)
NOX - NADPH oxidase
OCDE - Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Económico
6
ONDR - Observatório Nacional das Doenças Respiratórias
PNS 2030 - Plano Nacional de Saúde 2030
SNS - Serviço Nacional de Saúde
UCI - Unidades de Cuidados Intensivos
WHO - World Health Organization
YLDs - Years lived with a disability (anos vividos com incapacidade)
7
Índice:
1 Introdução .............................................................................................................. 9
2 Materiais e Métodos ............................................................................................. 10
3 Epidemiologia da DPOC...................................................................................... 11
4 Aspetos Clínicos e História da DPOC ................................................................. 16
4.1 Etiologia e Patogénese da DPOC ................................................................. 18
4.1.1 Alterações Inflamatórias .......................................................................... 18
4.1.2 Stress Oxidativo ....................................................................................... 19
4.1.3 Suscetibilidade Genética e Epigenética ................................................... 19
4.1.4 Alterações Estruturais do Trato Respiratório Inferior ............................. 21
4.2 Fatores de Risco ........................................................................................... 23
4.2.1 Exposição a fumo do tabaco e Nova Geração / Sistemas Eletrónicos de
Distribuição de Nicotina ...................................................................................... 25
4.2.2 Poluição Atmosférica Doméstica e Exterior ............................................ 28
4.2.3 Exposição Ocupacional ............................................................................ 28
4.2.4 Fatores de Risco Socioeconómicos .......................................................... 29
4.2.5 Deficiência de alfa-1-antitripsina ............................................................. 30
4.2.6 Género ...................................................................................................... 32
4.2.7 Envelhecimento ........................................................................................ 33
4.2.8 História clínica de exposições e infeções desde o início da vida ............. 34
4.3 Fatores de Proteção ...................................................................................... 36
4.4 Fisiopatologia ............................................................................................... 37
4.4.1 Apresentação Clínica ............................................................................... 37
4.4.2 Comorbilidades ........................................................................................ 39
4.4.3 Exacerbações Agudas .............................................................................. 40
4.4.4 Prognóstico .............................................................................................. 41
4.4.5 Progressão para Cancro de Pulmão .......................................................... 41
4.5 Diagnóstico e Classificação da DPOC ......................................................... 43
4.6 Estadiamento e Avaliação da Gravidade ..................................................... 47
5 Abordagens Terapêuticas ..................................................................................... 49
5.1 Abordagens Não Farmacológicas ................................................................ 49
5.1.1 Intervenções Comportamentais e Literacia em Saúde ............................. 49
5.1.2 Vacinação ................................................................................................. 52
5.1.3 Reabilitação Pulmonar ............................................................................. 52
5.1.4 Oxigenoterapia e suporte ventilatório ...................................................... 53
5.1.5 Redução cirúrgica e endoscópica do volume pulmonar .......................... 54
5.1.6 Cuidados Paliativos .................................................................................. 54
5.2 Abordagens Farmacológicas ........................................................................ 54
5.2.1 Fármacos Broncodilatadores .................................................................... 55
5.2.1.1 Agonistas beta-2 ............................................................................... 56
5.2.1.2 Antagonistas muscarínicos ............................................................... 57
5.2.1.3 Metilxantinas .................................................................................... 59
5.2.1.4 Terapia combinada de broncodilatadores ........................................ 59
5.2.2 Corticosteroides inalados ......................................................................... 60
5.2.3 Glucocorticoides orais ............................................................................. 63
5.2.4 Inibidores de Fosfodiesterase-4 (PDE-4) ................................................. 63
5.2.5 Antibioterapia na DPOC .......................................................................... 64
5.2.6 Mucolíticos, agentes antioxidantes e outros fármacos com potencial para
reduzir as exacerbações ........................................................................................ 64
5.2.7 Orientações de tratamento GOLD ........................................................... 65
8
6 Direções Futuras e Desafios................................................................................. 69
7 Conclusões ........................................................................................................... 71
Referências Bibliográficas ........................................................................................... 72
Índice de Figuras:
Figura 1 Principais causas de morte em Portugal em 2018 (4). ................................... 11
Figura 2 Fenótipos “clássicos” de DPOC (15). ........................................................... 16
Figura 3 Representação esquemática das pequenas vias aéreas num indivíduo saudável
(A) e alterações das pequenas vias aéreas num indivíduo com DPOC (B) adaptado
de (6). ................................................................................................................... 22
Figura 4 Fatores de risco para o desenvolvimento, progressão e morbilidade da Doença
Pulmonar Obstrutiva Crónica(6). ......................................................................... 24
Figura 5 Compostos químicos encontrados no fumo do cigarro e NGPs (18). ........... 26
Figura 6 Geração da resposta inflamatória no pulmão por fumo de tabaco Vs produtos
de nova geração (18). ........................................................................................... 27
Figura 7 Ilustração da patogénese da deficiência de alfa-antitripsina (26). ................ 30
Figura 8 Mecanismos postulados por género para a doença pulmonar crónica (28). .. 32
Figura 9 Trajetórias de Função Pulmonar (31). ........................................................... 34
Figura 10 O Papel da Dieta na Patogénese da DPOC (34). ......................................... 36
Figura 11 Mecanismo provável de carcinogénese pulmonar da doença pulmonar
obstrutiva crónica (DPOC) no microambiente inflamatório (45). ....................... 42
Figura 12 Comparação das curvas espirométricas: (A) normal; (B) com obstrução do
fluxo do ar (B). Adaptado da Figura 2.1 de (1). .................................................. 44
Figura 13 Ferramenta de avaliação GOLD ABE. Adaptado da Figura 2.3 de (1). ...... 48
Figura 14 Taxas de mortalidade a 14,5 anos por causa e estatuto de fumador (47). .. 50
Figura 15 Factores a considerar ao iniciar um tratamento com ICS. Adaptado da Figura
3.1 de (1). ............................................................................................................. 62
Figura 16 Tratamento farmacológico inicial, conforme avaliação ABE. Adaptado da
Figura 4.2 de (1). .................................................................................................. 66
Figura 17 Ciclo de gestão da DPOC estável. Adaptado da Figura 4.1 de (1). ............. 66
Figura 18 Estratégia de follow-up da DPOC estável. Adaptado da Figura 4.4 de (1). 67
Índice de Tabelas:
Tabela 1 Prevalência da DPOC de acordo com as diferentes faixas etárias e o status de
fumador. Adaptado de Varmaghani et al (5). ...................................................... 12
Tabela 2 Prevalência de DPOC em termos de género, severidade e região geográfica
OMS (5). .............................................................................................................. 13
Tabela 3 Escala modificada de 5 níveis do Medical Research Council. Adaptado da
Tabela 2.7 de (1). ................................................................................................. 38
Tabela 4 Taxonomia proposta (etiotipos) para a DPOC. Adaptado da Tabela 1.1 de (1).
.............................................................................................................................. 46
Tabela 5 Broncodilatadores usados na DPOC estável. Adaptado da Tabela 3.4 de (1).
.............................................................................................................................. 56
9
1 Introdução
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) é uma doença que afeta o aparelho
respiratório inferior, resultante de anormalidades estruturais do mesmo. Estas
alterações, que são provocadas por uma variedade de fatores (genéticos,
comportamentais e temporais), causam obstrução persistente e geralmente progressiva
do fluxo de ar, levando a sintomas respiratórios crónicos que afetam a qualidade de vida
dos doentes. Apesar da DPOC ser uma patologia prevalente, prevenível e tratável, por
ser frequentemente não diagnosticada ou subdiagnosticada, leva a que os doentes não
recebam tratamento adequado. Assim, não é surpreendente que esteja associada a
significativa morbilidade e mortalidade, tendo sido responsável por 3.3 milhões de
mortes em 2019 (1,2).
Por ser considerada uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o
mundo, tem um impacto socioeconómico significativo e crescente. A sua prevalência,
morbidade e mortalidade variam entre os países, mas a previsão é de que aumentem nas
próximas décadas devido à contínua exposição a fatores de risco e ao envelhecimento
da população mundial (1).
O conceito tradicional desta doença como sendo essencialmente autoinfligida pela
exposição ao fumo do tabaco em indivíduos geneticamente suscetíveis, tem sido
contestado por descobertas recentes e, atualmente, é compreendida como um resultado
das interações entre genes e o ambiente que ocorrem ao longo da vida do indivíduo,
passíveis de causar danos nos pulmões e/ou alterar os seus processos normais de
desenvolvimento e envelhecimento (1,3).
Esta revisão de literatura visa proporcionar uma visão abrangente da DPOC, desde a
sua definição e fisiopatologia até às abordagens terapêuticas atuais e futuras, destacando
a importância contínua da investigação e inovação no tratamento desta condição de
morbilidade e mortalidade significativas.
10
2 Materiais e Métodos
Para a elaboração da presente monografia, foi feita uma extensa consulta de literatura
através de motores de busca científicos e académicos e, foram também consultados sites
e jornais científicos (online). A pesquisa incidiu maioritariamente sobre a Doença
Pulmonar Obstrutiva Crónica, mas também sobre alguns temas relacionados, tais como
epidemiologia, etiologia, fisiopatologia, diagnóstico, exacerbações, tratamento,
reabilitação pulmonar, terapia inalatória e cuidados paliativos.
A pesquisa incidiu em trabalhos publicados entre 2005 e 2023 e, aquando da seleção da
informação, foram escolhidos os trabalhos que melhor explanavam o tema e com as
informações mais atuais e/ou de maior relevância científica.
No capítulo 5 (Abordagens Terapêuticas), a principal fonte bibliográfica foram as
Guidelines da GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) de
2023, uma vez que reúnem os mais recentes estudos e informações globalmente aceites,
para a gestão da terapêutica da DPOC.
Apesar da presente revisão de literatura estar redigida em português, muita da
terminologia utilizada, quer para designar organismos estrangeiros e/ou internacionais,
quer classes de fármacos, é amplamente conhecida pela comunidade científica, na sua
versão em inglês. Optou-se então, neste trabalho, maioritariamente pela utilização
dessas versões, identificando a tradução dos termos em nota de rodapé, para uma
melhor compreensão e fluidez do texto.
Para efeitos de catálogo de informação e gestão de citações foi utilizado o software
Mendeley Reference Manager. A consulta de literatura efetuada no decorrer deste
trabalho resultou em 56 referências bibliográficas.
11
3 Epidemiologia da DPOC
A DPOC é um problema de saúde pública com crescente taxa de morbilidade e
mortalidade e por isso com um impacto social e económico considerável. É considerada
como uma das principais causas de morte a nível global, sendo que das mortes que lhe
são atribuídas, apenas 10% ocorrem em países desenvolvidos (incluindo Portugal).
Adicionalmente, é também uma causa importante de morte prematura que geralmente
está relacionada com exacerbações, que trazem custos para o Sistema de Saúde (pois
frequentemente exigem hospitalização) e cuja frequência e gravidade estão por sua vez
relacionadas com a piora dos sintomas clínicos e declínio da função pulmonar (4).
De acordo com relatório de 2021 da OCDE (Organização para a Cooperação e
Desenvolvimento Económico) sobre a situação de saúde nos países da União Europeia,
em Portugal, no ano de 2020, estimou-se que a DPOC tenha uma prevalência de 14,2%,
em indivíduos de 40 ou mais anos. Os resultados também apontaram para uma elevada
ocorrência em não fumadores, nomeadamente de 9,2%, e reforçaram que existe uma
subnotificação muito significativa da doença, atingindo 86,8% de casos não
diagnosticados (4).
Quanto à mortalidade da DPOC, estima-se que esta tenha sido em 2018, responsável
por 3.054 mortes, o que representa cerca de 2,7% de todas as mortes ocorridas no país
durante esse ano (cf. Figura 1) (4).
Figura 1 Principais causas de morte em Portugal em 2018 (4).
Devido à associação da DPOC com o envelhecimento, fragilidade e várias outras
comorbilidades associadas, é muitas vezes difícil determinar se a exacerbação da
doença foi a causa direta do internamento, pois frequentemente está relacionada a
12
infeções pulmonares e falhas de outros órgãos. Além disso, a causa da morte pode ser
multifatorial, com várias condições médicas, além da exacerbação, presentes no
momento do óbito. Por estes motivos, o número de mortes atribuídas à DPOC pode
estar subestimado (4).
A revisão e meta-análise da literatura de Varmaghani et al (5) em 2019, que sintetizou
dados publicados, sobre a prevalência mundial e gravidade da DPOC, por região
geográfica, grupos etários e estado de tabagismo; referiu que 12% da população
mundial sofre de DPOC e, destes 12%, especificando por tipos de severidade, em
44,22% a doença era moderada, em 44,16% era leve e, nos restantes 11,62 % era severa.
Estas informações são importantes para ajustar a estimativa do custo global da DPOC,
uma vez que os YLDs (do inglês years lived with a disability
1
) para a DPOC são
calculados tendo por base os anos perdidos devido ao peso da incapacidade, que é
substancialmente diferente entre os diferentes estágios da DPOC. Por exemplo, o peso
da incapacidade para a DPOC no estudo GBD em 2013 foi de 0,019 para o estágio leve,
mas de 0,408 para o estágio severo. Confirmou-se também pela análise de dados
estatísticos, o aumento da prevalência da DPOC em função da idade e do tabagismo,
atual e/ou passado (cf. Tabela 1) (5).
Tabela 1 Prevalência da DPOC de acordo com as diferentes faixas etárias e o
status de fumador. Adaptado de Varmaghani et al (5).
Ponto de prevalência
de DPOC (%)
95% Intervalo de
Confiança (%)
Faixas etárias,
anos de idade
< 50
5.28
4.08 – 6.49
50-59
10.16
7.94 – 12.37
≥ 60
21.38
18.42 – 25.40
Status de
Fumador
Fumador atual
18.36
15.38 – 21.34
Ex-Fumador
16.33
14.49 – 18.17
Nunca foi fumador
7.20
6.26 – 8.13
Tradução do inglês:
1
“Years lived with a disability”: Anos vividos com uma incapacidade
13
Constatou-se também, que a prevalência da DPOC aumentou a uma taxa constante com
o envelhecimento da população e que a prevalência entre indivíduos que já fumaram
era mais de duas vezes maior do que entre aqueles que nunca fumaram. Essa descoberta
reforça que o tabagismo é um dos fatores de risco mais importantes para o
desenvolvimento da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (5).
Relativamente a diferenças entre géneros, se por um lado temos os indivíduos do género
masculino a registarem uma prevalência da doença superior (5%) do que nos indivíduos
do género feminino, facto que foi atribuído a maiores riscos ocupacionais e maior taxa
de tabagismo, por outro lado temos os indivíduos do género feminino, que apesar de
terem menos prevalência, têm mais severidade nos sintomas (5,6).
Existem também disparidades étnicas e geográficas muitas vezes influenciadas por
fatores sociodemográficos. Em relação à distribuição geográfica, a maior prevalência
foi observada no continente Americano e a menor no Sudeste Asiático/Região do
Pacífico Ocidental (cf. Tabela 2) (5).
Tabela 2 Prevalência de DPOC em termos de género, severidade e região
geográfica OMS (5).
14
A variabilidade da prevalência entre as diferentes regiões é parcialmente explicada pelo
nível de industrialização, pela prevalência do tabagismo, pela situação geográfica e
pelas etnias das populações. Na revisão de Eisner et al. em 2011 (7) foi referido que os
indivíduos de baixo status socioeconómico estavam em maior risco de DPOC. Foi
também referida uma maior prevalência entre populações com baixo nível de
escolaridade ou rendimento. O facto de ser atribuído à DPOC, nos países de baixo e
médio rendimento, um maior número de mortes, reforça a teoria de que as disparidades
na exposição a fatores de risco e acesso aos cuidados de saúde impactam na prevalência
e mortalidade da DPOC (5–7).
Por ser uma doença que tem como principais sintomas a dispneia, tosse crónica e,
consequentemente, fadiga e fraqueza, torna-se incapacitante para as tarefas laborais e
do dia-a-dia do indivíduo. De facto, em 2019 a DPOC era considerada uma das dez
principais causas de DALYs (do inglês disability-adjusted life-years
2
), nos grupos
etários de 50 ou mais anos, o que traz um considerável e crescente custo para a
sociedade, tanto em custos diretos como indiretos, consumindo mais de metade do
orçamento dedicado às doenças respiratórias no geral. Na União Europeia, os custos
diretos associados desta doença, representam uma parcela considerável, estimada em
56% dos 6% alocados às doenças respiratórias. Portanto, dirigir esforços no sentido de
melhor conhecer a epidemiologia da DPOC, considerando as suas variações clínicas e
geográficas, apostar na prevenção do tabagismo e na identificação e tratamento precoce
da doença, é de extrema importância (4,5,8).
Vários estudos têm demonstrado que os fatores sociais desempenham um papel
significativo na vida de indivíduos com DPOC. A estes doentes tem sido associada uma
baixa participação social, afetando o seu bem-estar geral e de saúde. O conceito de
"fragilidade social", caracterizado pela baixa atividade e relações sociais, foi associado
à desnutrição e à mortalidade em idosos. Apesar da sua relevância para outras condições
de saúde, nenhuma pesquisa anterior explorou a fragilidade social em pacientes com
DPOC, onde a sua prevalência é suspeita de ser elevada devido aos desafios
multifacetados que enfrentam. Um estudo observacional, prospetivo e multicêntrico,
realizado no Japão entre 2018 e 2021, revelou que 36,8% dos pacientes com DPOC
Trad. do inglês:
2
“disability-adjusted life-years “: anos de vida ajustados por incapacidade
15
apresentavam fragilidade social associada a uma redução do apetite e a dificuldades
respiratórias graves. Além disso, a fragilidade social emergiu como um fator de risco
significativo para a exacerbação grave da DPOC com hospitalização. Estas descobertas
destacam a importância de abordar a fragilidade social em pacientes com DPOC e
apelam a futuros ensaios de intervenção (9).
A pandemia causada pelo vírus SARS-CoV-2 (do inglês Severe Acute Respiratory
Syndrome Coronavirus-2
3
), teve também impacto nos indivíduos com DPOC. Estes
doentes, ao contraírem a COVID-19 podem, possivelmente por terem uma maior
expressão de recetores da ACE2 (do inglês angiotensin-converting enzyme 2
4
) nas vias
respiratórias na DPOC e um estado pró-inflamatório associado ao envelhecimento do
pulmão, desenvolver complicações respiratórias e sistémicas, que podem levar a um
aumento na mortalidade e nos internamentos em UCI (Unidades de Cuidados
Intensivos). Adicionalmente, durante a pandemia, as preocupações com o isolamento
social, a ansiedade e a depressão aumentaram, tal como a diminuição do acesso a
cuidados presenciais e exames de diagnóstico (principalmente a espirometria). Por
outro lado, registou-se um decréscimo de 50% de hospitalizações devidas a
exacerbações não relacionadas com a COVID-19, provavelmente devido ao uso de
máscaras e ao distanciamento social, que se traduzem numa menor exposição aos vírus
respiratórios no geral. Outra consequência positiva do isolamento foi um maior
desenvolvimento e adoção da saúde digital, oferecendo potencial para programas de
reabilitação virtual para melhorar os cuidados de saúde (6).
Para diminuir o impacto da DPOC no indivíduo, na sociedade e na economia, a Direção
Geral da Saúde (DGS) e o Serviço Nacional de Saúde (SNS) têm desenvolvido
programas que visam a diminuição dos fatores de risco e, um melhor e mais precoce
diagnóstico e tratamento (10–13). Mais recentemente, no Plano Nacional de Saúde 2030
(PNS 2030) criado no âmbito da Lei de Bases da Saúde, foram fixados, como objetivos
de saúde, reduzir para ambos os géneros, as taxas de mortalidade por doenças do
aparelho respiratório, a padronizada prematura (< 75 anos) em 16,4 e, a padronizada
em todas as idades em 98,6 (13).
Trad. do inglês:
3
“Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2”: Síndrome Respiratória Aguda Grave
Coronavírus-2
4
“angiotensin-converting enzyme 2”: enzima conversora da angiotensina 2
16
4 Aspetos Clínicos e História da DPOC
A evolução do conhecimento da DPOC e seus componentes (enfisema, bronquite
crónica e bronquite asmática) abrange centenas de anos. Algumas das primeiras
referências à descrição do enfisema incluem; a descrição de Bonet, de "pulmões
volumosos" em 1679; a descrição de Morgagni em 1769, de 19 casos em que os
pulmões estavam "túrgidos”; e as ilustrações de Baille em 1789, do pulmão
enfisematoso. Com o passar do tempo e o evoluir do conhecimento da DPOC, a sua
definição evoluiu também (14).
Têm sido feitas várias tentativas de classificação dos doentes em diferentes fenótipos,
devido à complexidade e heterogeneidade da DPOC, de forma a melhor adequar o
tratamento a subgrupos de doentes com caraterísticas específicas. Uma das
classificações mais conhecidas historicamente, proposta por Dornhorst nos anos 50, foi
a divisão dos doentes de DPOC, em "pink puffer
5
" e "blue bloater
6
” (cf. Figura 2).
Figura 2 Fenótipos “clássicos” de DPOC (15).
À esquerda “Blue Bloater” e à direita “Pink Puffer”
Nesta classificação, o fenótipo “pink puffer” referia-se aos doentes que apresentavam
predomínio de enfisema, pois apresentavam dispneia progressiva, perda de peso, tórax
em forma de barril devido à distensão pulmonar excessiva causada pela acumulação de
ar durante a expiração em consequência do colapso bronquiolar e, ausência de cianose,
Trad. do inglês:
5
“pink puffer”: soprador cor-de-rosa
6
“blue bloater”: cianótico e inchado
17
com um hematócrito menor que 55%. Por outro lado o “blue bloater” era atribuído aos
doentes com predomínio de bronquite crónica que apresentavam cianose, com um
hematócrito superior a 60%, obesidade, insuficiência cardíaca direita e edema. Estes
fenótipos, já não são utilizados em prática clínica, pois baseiam-se apenas em
estereótipos de aparência física, o que clinicamente não é útil nem representativo e, não
reflete a heterogeneidade das apresentações clínicas (e causas subjacentes) da DPOC
que muitas vezes são uma combinação de vários fenótipos (15).
Ao longo do tempo, a compreensão da DPOC evoluiu, e a sua definição, que era descrita
em termos de sintomas e aparência física, mudou para uma abordagem mais funcional,
particularmente considerando o grau de obstrução do fluxo de ar, conforme observado
na definição da GOLD (do inglês Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
Disease
7
) (14).
Com o intuito de sensibilizar para a DPOC como um importante problema de saúde
pública, em 1997 o NHLBI (do inglês National Heart, Lung, and Blood Institute) em
colaboração com o NIH (do inglês National Institutes of Health) e a WHO (World
Health Organization), criaram a GOLD que, desde então, se tornou internacionalmente
reconhecida pelo desenvolvimento de documentos estratégicos baseados em provas,
nomeadamente os Relatórios GOLD anuais para o diagnóstico, gestão e prevenção da
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (16,17).
No seu primeiro relatório em 2001, a GOLD definia a DPOC como um estado de doença
caracterizado por uma limitação do fluxo de ar apenas parcialmente reversível em que
a limitação do fluxo de ar, geralmente progressiva, está associada a uma resposta
inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos. Desde então,
ocorreram inovações profundas relativamente à definição e tratamento da DPOC e,
atualmente no atual Relatório GOLD de 2023, a DPOC é definida como sendo uma
doença pulmonar heterogénea caracterizada por sintomas respiratórios crónicos
(dispneia, tosse, produção de expetoração e/ou exacerbações) devidos a anomalias das
vias respiratórias (bronquite, bronquiolite) e/ou dos alvéolos (enfisema) que causam
uma obstrução persistente e frequentemente progressiva do fluxo de ar, definida como
Trad do inglês:
7
“Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease”: Iniciativa Global para a Doença Pulmonar
Obstrutiva Crónica
18
um rácio FEV1
8
/FCV
9
inferior a 0,7 após utilização de broncodilatador. Esta nova
definição tem como objetivos principais, reconhecer a variedade de apresentações da
DPOC e elucidar claramente as principais características estruturais, funcionais e
clínicas da doença (1,16,17).
4.1 Etiologia e Patogénese da DPOC
A DPOC está normalmente associada ao consumo de tabaco, no entanto outros fatores,
como o fumo passivo, as exposições profissionais, os poluentes atmosféricos e as
infeções pulmonares anteriores, também contribuem para aumentar o risco de
desenvolver a doença, que é resultado de interações complexas, cumulativas e
evolutivas entre a genética e os fatores ambientais ao longo da vida de um indivíduo.
Estas interações têm o potencial de prejudicar os pulmões e também de modificar os
seus processos normais de desenvolvimento e envelhecimento (1,6).
Nos indivíduos que sofrem de DPOC, observam-se alterações patológicas nas vias
aéreas, parênquima pulmonar e também na vasculatura pulmonar. A intensidade destas
alterações, inflamatórias e estruturais, aumenta com a gravidade do bloqueio do fluxo
aéreo (1).
4.1.1 Alterações Inflamatórias
A inflamação crónica desempenha um papel central na patogénese da DPOC. A
exposição prolongada e repetida a substâncias irritantes, em particular ao fumo do
cigarro, leva ao recrutamento e ativação de várias células inflamatórias nos pulmões,
que por sua vez libertam citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, contribuindo para
o recrutamento e ativação de mais células inflamatórias. É então frequente encontrar
nas vias respiratórias terminais, parênquima pulmonar e vasculatura pulmonar níveis
aumentados de macrófagos, neutrófilos ativados e linfócitos. Esta amplificação do
processo inflamatório tem potencial para induzir alterações estruturais através de
fatores de crescimento (1).
Trad do inglês:
8
FEV1 – “Forced Expiratory Volume in 1 second”: Volume expiratório forçado num segundo
9
FCV – “Forced Vital Capacity”: Capacidade vital forçada
19
A inflamação observada nos pulmões de indivíduos com DPOC tem caraterísticas
diferentes da típica resposta inflamatória a agentes irritantes crónicos, como o fumo do
tabaco, e os mecanismos subjacentes a esta inflamação exacerbada (que pode persistir
mesmo após cessação tabágica), ainda não foram totalmente compreendidos, embora
se acredite que a genética possa desempenhar, pelo menos em parte, um papel
determinante. Adicionalmente pode também estar presente inflamação sistémica, o que
contribui para as comorbilidades frequentemente apresentadas pelos doentes (1).
Embora habitualmente a DPOC e a asma tenham padrões inflamatórios que envolvem
diferentes tipos de células inflamatórias e mediadores envolvidos, alguns doentes com
DPOC podem apresentar um padrão inflamatório caracterizado por um aumento dos
eosinófilos e das interleucinas-2, semelhante ao que observamos na asma (1).
4.1.2 Stress Oxidativo
Devido à sua estrutura anatómica e função, as vias respiratórias estão constantemente
expostas não só ao oxigénio atmosférico, como também a oxidantes ambientais como
o ozono, o dióxido de azoto, os gases de escape dos veículos e fumo do cigarro. Esta
exposição contínua torna as vias respiratórias vulneráveis a danos oxidativos.
Adicionalmente, o recrutamento de células inflamatórias (neutrófilos, eosinófilos,
macrófagos alveolares, etc.) após a exposição a fatores desencadeantes (agentes
patogénicos ou irritantes) contribui para o aumento do stress oxidativo, tal como
observado nos indivíduos com DPOC, em que os biomarcadores que indicam o stress
oxidativo, como o peróxido de hidrogénio e o 8-isoprostano, encontram-se em níveis
elevados no condensado da respiração exalada, na expetoração e na circulação
sistémica. Durante as exacerbações da doença o stress oxidativo torna-se ainda mais
pronunciado e os agentes oxidantes que são produzidos pelos químicos presentes no
fumo do cigarro e noutras partículas inaladas, são também libertados pelas células
inflamatórias ativadas, como os macrófagos e os neutrófilos (1,18).
4.1.3 Suscetibilidade Genética e Epigenética
Os factores genéticos desempenham um papel significativo tanto na suscetibilidade à
DPOC como na sua diversidade de apresentações. Estudos GWASs (do inglês genome-
wide association studies
10
) associaram numerosas variantes genéticas à função
10
Trad. do inglês: “Genome-wide association studies”: Estudos de Associação ao Genoma Completo
20
pulmonar, à DPOC e a aspetos clínicos. Apesar da DPOC e da função pulmonar terem
uma hereditariedade estimada de 38-50%, cada variante genética explica apenas uma
pequena proporção do seu risco. Estudos que combinem estas variantes e também as
variantes que não atinjam os limiares de significância dos estudos GWASs e variantes
raras que contribuem para o risco de doença apenas numa pequena parte da população,
ajudam a prever uma parte mais substancial do risco e da hereditariedade desta
patologia. O papel das variantes genéticas raras no risco de DPOC é uma área de
interesse para a investigação. Estas variantes, não detetadas em GWASs, podem ter
efeitos substanciais no risco num pequeno segmento da população. Por exemplo, no
estudo “SPIROMICS” (do inglês SubPopulations and InteRmediate Outcomes
Measures In COPD Study) da NHLBI, um estudo integrativo de re-sequenciação do
gene SERPINA1 com concentrações de alfa-1 antitripsina, numa coorte de fumadores
e de doença pulmonar obstrutiva crónica, foram confirmados os efeitos dos genótipos
PI Z heterozigótico e heterozigótico composto. Foram também demostrados os efeitos
cumulativos de múltiplas variantes SERPINA1 na deficiência de alfa-1 antitripsina, na
função pulmonar e no enfisema, confirmando a frequência da variação SERPINA1
associada a doenças respiratórias em fumadores de risco (6,19).
Estudos indicam que, o equilíbrio entre as proteases, enzimas derivadas das células
inflamatórias e epiteliais que decompõem os componentes do tecido conjuntivo e as
antiproteases que atuam para contrabalançar este processo, desempenha um papel
importante na manutenção de uma normal estrutura do tecido pulmonar. Existem três
proteases (serina, metalo e cisteína) envolvidas na DPOC. Nas serino-proteases, a
elastase de neutrófilos, a catepsina G e a proteinase-3 estão envolvidas na destruição do
tecido alveolar. A matriz-metaloproteinase-9,12,13 desempenha um papel fundamental
na gravidade da DPOC. Entre as cisteíno-proteases, a caspase-3, 8 e 9 desempenham
um papel importante no controlo da apoptose. As atividades destas proteases podem ser
reguladas por inibidores como a alfa-1-antitripsina, o inibidor da elastase neutrofílica e
o inibidor da protease leucocitária. A degradação da elastina, um componente crítico
do tecido pulmonar, por proteases, é uma caraterística significativa do enfisema. Em
indivíduos que apresentam doença genética de deficiência em alfa-1-antitripsina,
observa-se um desequilíbrio entre proteases e antiproteases, que os torna mais
suscetíveis a desenvolver a forma precoce e grave da doença (1,20).
21
A compreensão da interação entre o risco genético e as exposições ambientais,
particularmente através de mecanismos epigenéticos como a metilação do ADN, é uma
área de investigação ativa. As alterações epigenéticas podem ocorrer precocemente em
resposta a exposições e acumular-se ao longo do tempo. Os estudos de metilação do
ADN na DPOC são limitados, mas sugerem diversos papéis biológicos, incluindo
respostas alteradas à inflamação e ao stress oxidativo. Os mecanismos epigenéticos
podem explicar, em parte, por que razão as mulheres são mais suscetíveis aos efeitos
do fumo do tabaco, como se verifica nos padrões de metilação específicos de cada
género. É também conhecido que o tabagismo induz alterações na metilação do ADN,
que podem contribuir para o metabolismo dos xenobióticos e outros processos
inflamatórios (6).
A caraterização do transcriptoma, do metaboloma e do proteoma, oferece informações
sobre os factores sistémicos e específicos do pulmão que influenciam a DPOC. A
integração destes dados com dados genéticos, pode proporcionar uma melhor
compreensão da forma como variantes genéticas específicas contribuem para a
patologia da DPOC. Ainda há muito a aprender e investigar sobre os métodos “ómicos”,
que são promissores para compreender a DPOC, identificar funções de variantes
genéticas causais e desenvolver biomarcadores que consigam prever, e desta forma
melhor prevenir, a progressão ou o prognóstico da doença (6).
4.1.4 Alterações Estruturais do Trato Respiratório Inferior
A patogénese da DPOC é um processo multifacetado que envolve inflamação crónica,
stress oxidativo, desequilíbrio entre proteases e antiproteases e a consequente
remodelação das vias aéreas. As vias aéreas de pequeno calibre (< 2 mm) que são um
local precoce de alterações no desenvolvimento da DPOC têm caraterísticas específicas
das quais depende o seu normal funcionamento. O epitélio destas vias respiratórias, em
indivíduos saudáveis, é predominantemente composto por células secretoras, células
ciliadas, e células basais, que estão envolvidas na renovação das células epiteliais após
uma lesão. As células caliciformes produtoras de muco que retêm materiais estranhos
estão presentes em menor quantidade no epitélio das pequenas vias aéreas do que nas
vias aéreas superiores (6).
A exposição ao fumo do tabaco e a outras substâncias nocivas inaladas pode levar a
uma reprogramação do epitélio das vias respiratórias (cf. Figura 3).
22
Figura 3 Representação esquemática das pequenas vias aéreas num indivíduo
saudável (A) e alterações das pequenas vias aéreas num indivíduo com DPOC (B)
adaptado de (6).
Esta reprogramação resulta numa modificação do epitélio das pequenas vias, de forma
a se assemelhar mais às vias proximais, habitualmente mais expostas a irritantes e
agentes patogénicos. Devido à regulação positiva do fator de crescimento epidérmico
induzida pelo fumo, ocorre um crescimento excessivo das células basais
11
e
diferenciação em células escamosas
12
e células caliciformes
13
produtoras de muco.
Durante este processo, as proporções de células ciliadas
14
e de células de clara
15
diminuem, e as células ciliadas remanescentes perdem a sua função normal. Com a
proliferação das células caliciformes e a diminuição da função mucociliar, o muco pode
acumular-se nas vias aéreas, promovendo desequilíbrios microbianos (disbiose) e a
infiltração de células inflamatórias devido aos efeitos imunossupressores do tabaco. As
células imunitárias infiltradas libertam por sua vez proteases que contribuem para a
Trad. do inglês:
11
na Figura 3 : “basal cells”: células basais
12
na Figura 3 : “squamous cells”: células escamosas
13
na Figura 3 : “goblet cells”: células caliciformes
14
na Figura 3 : “ciliated cells” : células ciliadas
15
na Figura 3 : “club cells”: células de clara
23
remodelação da EMC (do inglês extracelular matrix
16
) e induzem a degradação dos
tecidos, levando a uma redução da elastina e a uma desorganização do colagénio (6).
Além de intervir na degradação dos tecidos, a matriz extracelular desempenha também
um papel na sinalização profibrótica e na angiogénese. Por este motivo, é comum
também observar alterações na vasculatura pulmonar em doentes com DPOC, mesmo
naqueles com doença ligeira. Estes mecanismos contribuem em conjunto para a
obstrução das vias aéreas e para a lesão pulmonar, conduzindo às manifestações clínicas
da doença. A compreensão destes processos e dos fatores de risco que os potenciam é
essencial para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas direcionadas para a
DPOC (1,6).
4.2 Fatores de Risco
Identificar e minimizar a exposição a fatores de risco não só é crucial para a prevenção
da DPOC, como também desempenha um papel significativo no controlo da DPOC,
minimizando a possibilidade de prognósticos piores (1).
O “expossoma”, representado na Figura 4 mais adiante, proporciona uma compreensão
abrangente da forma como o ambiente influencia o risco de DPOC, sugerindo que as
exposições em variados domínios contribuem para o risco de doença crónica A
associação entre factores de desvantagem na infância (por exemplo, história parental de
asma ou tabagismo e infeções respiratórias precoces) e o risco de DPOC continua pouco
estudada. Esta representação ajuda-nos a perceber que, embora deixar de fumar seja
crucial para a prevenção da DPOC, o reconhecimento de todas as exposições relevantes
com que um indivíduo se depara ao longo da sua vida, pode ser essencial para diminuir
o risco global de DPOC (6).
Trad. do inglês:
16
na Figura 3 “extracelular matrix”: matriz extracelular
24
Figura 4 Fatores de risco para o desenvolvimento, progressão e morbilidade da
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica(6).
Na figura, o nível mais elevado de evidência para o fator de risco está assinalado a
negrito e engloba a exposição primária ao fumo e os poluentes do ar em recintos
fechados. A itálico, estão indicados riscos que estão a ser investigados, com uma base
de evidência menor (6).
Apesar da DPOC estar normalmente associada ao consumo de tabaco, a exposição
passiva ao fumo do tabaco, a utilização de NGPs (do inglês Next Generation
Products
17
) / ENDS (do inglês Electronic Nicotine Delivery Systems
18
, também
representados no expossoma) e, outras exposições a poluentes atmosféricos (interiores,
17
“Next Generation Products”: Produtos da Nova Geração
18
“Electronic Nicotine Delivery Systems”: Sistemas Eletrónicos de Distribuição de Nicotina
Nota: estes dois termos, 17 e 18, referem-se às novas formas de “tabagismo” como os cigarros eletrónicos,
sistemas eletrónicos de tabaco aquecido e vapes.
25
exteriores e ocupacionais), bem como a história de infeções pulmonares anteriores,
incluindo a tuberculose, são também importantes fatores de risco da DPOC (6,18).
Nos países subdesenvolvidos, as fontes de combustível, como a biomassa e o carvão,
são poluentes comuns do ar em recintos fechados. Estas exposições interagem com os
fatores de suscetibilidade do hospedeiro e contribuem provavelmente para acelerar a
patogénese e progressão da DPOC (6).
Segundo a edição de 2022 do Observatório Nacional das Doenças Respiratórias
(ONDR), o baixo nível educacional, antecedentes de tuberculose pulmonar e o baixo
índice de massa corporal estão estatisticamente associados ao risco de desenvolver
DPOC. A exposição ocupacional a vapores, gases, poeiras e fumos contribui também
para o desenvolvimento e progressão da DPOC, podendo ser responsável por uma
fração atribuível populacional (FAP) de 14% (4).
É vital adotar uma abordagem abrangente dos fatores de risco para gerir e atenuar
eficazmente o impacto da DPOC. De seguida serão abordados diferentes fatores de
risco e a sua contribuição para o desenvolvimento da DPOC.
4.2.1 Exposição a fumo do tabaco e Nova Geração / Sistemas Eletrónicos de
Distribuição de Nicotina
O fumo do tabaco contém milhares de espécies químicas diferentes, potencialmente
nocivas, incluindo tóxicos, carcinogéneos e compostos orgânicos (cf. Figura 5). De
entre estas espécies, podemos encontrar por exemplo as ROS (do inglês Reactive
Oxygen Species
19
), RNS (do inglês Reactive Nitrogen Species
20
), quinonas, aldeídos,
cetonas, metais, entre outros, o que contribui significativamente para o aumento do
stress oxidativo (18).
Trad. do inglês:
19
“Reactive Oxygen Species”: Espécies Reativas de Oxigénio
20
“Reactive Nitrogen Species”: Espécies Reativas de Azoto
26
Figura 5 Compostos químicos encontrados no fumo do cigarro e NGPs (18).
Em média, numa única baforada de fumo de cigarro são inalados pelo indivíduo mais
de 1015 oxidantes / radicais livres, que se encontram nas fases de gás e alcatrão. Os
aerossóis gerados pelos NGPs/ENDS, também contêm compostos potencialmente
nocivos produzidos através da decomposição térmica dos solventes, mas a sua
quantidade é geralmente inferior à encontrada no fumo do cigarro. O fumo do cigarro
induz citotoxicidade nas vias respiratórias, promovendo a persistência de células pró-
inflamatórias ativadas (neutrófilos, eosinófilos e macrófagos) e a sua produção
endógena de ROS induzindo uma resposta inflamatória no pulmão. Ao contrário dos
ROS/RNS de origem ambiental, os de origem celular são produzidos por sistemas
enzimáticos, incluindo a NOX (NADPH oxidase), a respiração mitocondrial, a
xantina/xantina oxidase e a NOS (do inglês Nitric Oxide Synthase
21
) (18).
A relação entre o tabagismo e a DPOC está extensamente documentada. Os aerossóis
gerados pelos NGPs/ENDS, parecem apresentar uma citotoxicidade inferior à do fumo
do cigarro, no entanto, os produtos químicos gerados por estes podem promover a
ativação de células inflamatórias, embora os dados da literatura sejam contraditórios
até à data. A Figura 6 abaixo, apresenta uma panorâmica destes mecanismos (18).
Trad. do inglês:
21
“Nitric Oxide Synthase”: Óxido Nítrico Sintase
27
Figura 6 Geração da resposta inflamatória no pulmão por fumo de tabaco Vs
produtos de nova geração (18).
Embora estes novos produtos aparentem apresentar um perfil de segurança mais
favorável face ao uso do tabaco tradicional, não eliminam por completo os riscos.
Adicionalmente, ainda não há estudos suficientes para que tenhamos uma compreensão
abrangente da extensão da redução de danos oferecida pelos NPGs/ENDS, nem estudos
que permitam conhecer os efeitos toxicológicos da exposição a estes produtos a longo
prazo. São ainda necessários estudos sobre a segurança dos aromatizantes químicos
quando vaporizados. Portanto, deixar de fumar, seja que tipo de tabaco for, é um passo
crucial para todos os doentes com DPOC que sejam fumadores. Os prestadores de
cuidados de saúde podem e devem desempenhar um papel importante na transmissão
desta informação e na realização de intervenções para a cessação tabágica devendo
promove-la ativamente sempre que tal se aplique. Os fumadores que pretendem deixar
de fumar, devem ser encaminhados para um programa abrangente de cessação tabágica
que inclua estratégias de mudança comportamental e uma combinação de intervenções
28
farmacológicas e não farmacológicas, aumentando assim as hipóteses de serem bem-
sucedidos. O tratamento do consumo e dependência do tabaco está previsto nas
Orientações GOLD publicadas no relatório de 2023 (1,18).
4.2.2 Poluição Atmosférica Doméstica e Exterior
Apesar de estar já bem estabelecido que a exposição a poluição exterior afeta
negativamente a saúde respiratória, também é relevante a qualidade do ar dos espaços
interiores onde passamos grande parte do nosso tempo. A WHO atribui anualmente
cerca de 3,2 milhões de mortes à poluição do ar em recintos fechados causada pela
combustão incompleta de combustíveis sólidos e querosene utilizados para cozinhar.
Esta situação acontece principalmente nos países subdesenvolvidos e está
provavelmente associada ao estatuto socioeconómico (21).
No entanto, ainda existem lacunas no nosso conhecimento, particularmente nos países
desenvolvidos, relativamente ao conjunto diversificado de poluentes de interior que
podem ter um impacto negativo na nossa saúde respiratória, tanto a curto como a longo
prazo. Esta questão é especialmente preocupante para as populações mais vulneráveis,
incluindo as crianças, as mulheres grávidas, os idosos e os indivíduos com doenças
pulmonares crónicas (21).
4.2.3 Exposição Ocupacional
Determinadas profissões envolvem exposições ocupacionais que podem potenciar a
patogénese ou o agravamento da DPOC. A exposição às poeiras e o tabagismo foram
inequivocamente identificados como fatores de risco precipitantes para a incidência de
DPOC na população de trabalhadores do carvão, embora sem qualquer interação
discernível entre estes dois agentes causais (22).
Não existem estudos que demonstrem se as intervenções que reduzem as exposições
ocupacionais também reduzem o peso da DPOC, mas à luz do conhecimento atual sobre
o efeito que a exposição a agentes nocivos tem na patogénese da DPOC, é adequado
aconselhar os doentes a evitarem exposições contínuas a potenciais irritantes, por
exemplo poeiras, fumos e gases, se possível (1).
Em linha com este conhecimento, a ELF (do inglês European Lung Foundation) criou,
em colaboração com representantes de doentes e especialistas em saúde pulmonar no
trabalho da ERS (do inglês European Respiratory Society), uma ferramenta online, que
visa ajudar os indivíduos a perceberem se o seu local de trabalho pode estar a afetar a
29
sua respiração ou a sua saúde pulmonar. Esta ferramenta, que inclui questionários e
aconselhamento, está disponível no website yourlungsatwork.europeanlung.org (23).
A redução da exposição à poluição do ar interior e exterior exige uma abordagem
multifacetada, que engloba políticas públicas, recursos locais e nacionais, mudanças
culturais e medidas proactivas por parte dos indivíduos. Um objetivo fundamental para
reduzir a prevalência global da DPOC é diminuir a exposição ao fumo dos combustíveis
de biomassa. A implementação de sistemas de ventilação eficazes, “fogões de cozinha
limpos”, em oposição à utilização de métodos tradicionais de cozinha, como as
fogueiras e os fogões rudimentares, que envolvem frequentemente a queima de
combustíveis sólidos como a madeira, resíduos de culturas ou estrume de animais, os
quais libertam poluentes nocivos para o ar interior quando queimados gerando uma
poluição significativa do ar interior. É, portanto, necessária a adoção de algumas
iniciativas para reduzir a poluição atmosférica doméstica, mas a alteração das práticas
culinárias pode ser um desafio, levando a um sucesso limitado na redução das
exposições. O relatório GOLD de 2023 contempla medidas para reduzir a exposição a
fatores de risco de exposição ambiental (1,24).
4.2.4 Fatores de Risco Socioeconómicos
Conforme já foi referido, existem disparidades geográficas e socioeconómicas que
afetam direta ou indiretamente a DPOC. A saúde pulmonar está intimamente ligada à
nutrição e aos cuidados de saúde desde o início da vida até à adolescência. Nas regiões
com baixo nível socioeconómico, a má nutrição prejudica o desenvolvimento dos
pulmões, conduzindo a uma maior incidência da doença. Também as doenças
respiratórias prévias são fatores de risco significativos, especialmente em áreas com um
estatuto socioeconómico mais baixo. Os indivíduos dessas regiões correm um risco
acrescido de desenvolver doenças pulmonares, como a tuberculose, e de serem expostos
ao tabagismo passivo, o que aumenta o risco de DPOC (24).
Numa revisão sistemática efetuada por Adeloye et al (25) foi concluído que a DPOC
representa um desafio substancial para a saúde mundial, com mais de três quartos dos
casos concentrados em países subdesenvolvidos onde, a poluição atmosférica
doméstica e ocupacional, assumem especial relevância. A luta contra a DPOC nestes
contextos é uma questão cada vez mais premente, tendo em conta os seus recursos
limitados. Há também uma grande percentagem de casos não diagnosticados, sobretudo
30
em regiões como a África Subsariana e o Sudeste Asiático. A abordagem das
disparidades sanitárias com base na geografia e no estatuto socioeconómico é, portanto,
complexa (25).
4.2.5 Deficiência de alfa-1-antitripsina
Foram já referidos vários fatores de risco externos e modificáveis que contribuem para
a patogénese da DPOC, porém existem também alguns fatores de risco sobre os quais
o indivíduo tem pouco ou nenhum controlo. São um exemplo destes fatores as doenças
genéticas, como a deficiência de alfa-1-antitripsina, já referida acima, que embora rara,
e frequentemente subdiagnosticada, traz consequências impactantes para os indivíduos
que a manifestam. A deficiência de alfa-1-antitripsina caracteriza-se por uma ampla
gama de manifestações clínicas e variações na sua gravidade e afeta aproximadamente
1 em cada 2.000 a 5.000 indivíduos aumentando nestes, o risco de desenvolvimento
precoce de enfisema pulmonar e doença hepática (4,26).
A alfa-1-antitripsina (AAT) é uma proteína que funciona como um inibidor da protease
serina, é codificada pelo gene SERPINA1, que também é conhecido como PI e,
desempenha um papel fundamental como inibidor altamente eficaz da elastase de
neutrófilos, uma enzima envolvida na degradação da elastina no tecido pulmonar.
Quando existe um desequilíbrio entre os níveis de elastase de neutrófilos (protease) e
AAT (anti-protease) isto pode levar aos danos nos tecidos e perda da função pulmonar
observados no enfisema. A Figura 7 ilustra uma representação simplificada da
patogénese do enfisema em indivíduos com deficiência de AAT (26).
Figura 7 Ilustração da patogénese da deficiência de alfa-antitripsina (26).
31
A manifestação pulmonar típica da deficiência de AAT é o desenvolvimento de
enfisema grave e de início precoce, com uma distribuição predominante nas regiões
inferiores (basilares) dos pulmões nos adultos (26).
No entanto, pode também apresentar-se com uma distribuição mais generalizada por
todo o tecido pulmonar ou com uma predominância nos lobos superiores. Em alguns
casos, os indivíduos podem também, desenvolver bronquiectasias, com ou sem
enfisema concomitante, embora isto seja menos frequente. O sintoma primário e mais
visível em é normalmente a dispneia, no entanto, pode também ser observado nestes
doentes um quadro clínico de tosse crónica ou pieira. No exame patológico
macroscópico pode observar-se nas regiões basilares do pulmão, a destruição dos septos
alveolares e consequente aumento dos espaços aéreos, característicos deste tipo de
enfisema (26).
Portugal possui uma prevalência de alelos S mais elevada em todo o mundo, com uma
incidência de 185 por 1000 habitantes e também de alelos Z, atingindo 29,7 por 1000
habitantes. Estima-se que em Portugal haja cerca de 118.000 indivíduos com a
combinação genética SZ e 5.000 com a combinação ZZ, mas a prevalência real
permanece desconhecida. Em 2018, foi publicado o consenso português sobre a
Deficiência em alfa-1-antitripsina, com o objetivo de padronizar os procedimentos de
diagnóstico e tratamento. Nesse mesmo ano, num estudo, foi divulgada a existência de
um elevado número de casos graves da DAAT (417 casos), associados principalmente
aos genótipos ZZ e SZ, mas também a combinações com outros alelos nulos e raros (4).
O tabagismo aumenta significativamente o risco de DPOC em indivíduos com fenótipo
Z mas outros fatores de risco como ser do género masculino e ser portador de asma,
também podem contribuir (26).
Com o objetivo final de melhorar a qualidade de vida dos doentes, promovendo a
investigação em diferentes aspetos da Deficiência de AAT, a ERS fundou em 2018 a
EARCO (do inglês European Alpha-1 Research Collaboration), composta por um
grupo internacional de investigadores nos campos de estudo da epidemiologia,
genética, fisiopatologia, gestão clínica e prognóstico da doença pulmonar relacionada
com a Deficiência de AAT (27).
O facto de ser uma doença rara, constitui obstáculo à realização de grandes estudos
epidemiológicos e ao investimento na investigação. Assim, a colaboração internacional,
32
levada a cabo pela EARCO, assume especial importância no desenvolvimento de
estratégias para melhorar os cuidados dos doentes (27).
4.2.6 Género
O estereotipo inicial de um doente com DPOC tem sido tipicamente um homem idoso
fumador. Esta perceção da DPOC como uma doença centrada nos homens levou a um
subdiagnóstico nas mulheres que se acredita atualmente serem uma população de alto
risco de desenvolvimento de DPOC. Para este risco aumentado nas mulheres, parecem
contribuir variados fatores biológicos (cf. Figura 8), entre os quais se destacam os
fatores hormonais (maiores níveis de estrogénio e menores níveis de testosterona),
fatores anatómicos (pulmões geralmente mais pequenos, o que leva a uma deposição
de mais partículas por unidade de superfície) e, uma resposta inflamatória mais
acentuada nas mulheres do que nos homens (com uma regulação negativa da via
lisossómica e uma regulação positiva da fosforilação oxidativa nas mulheres). Existem
também diferenças biológicas entre os géneros em termos de patologia pulmonar, com
os indivíduos do género masculino a apresentarem mais enfisema e, os indivíduos do
género feminino a apresentarem mais doença das pequenas vias aéreas (28).
Figura 8 Mecanismos postulados por género para a doença pulmonar crónica
(28).
33
Na imagem acima: Cor-de-rosa: mulher; azul: homem; CFTR: cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator
22
; IL: interleukin
23
; NTM: non-tuberculous
mycobacteria
24
; P. aeruginosa: Pseudomonas aeruginosa; SARS-CoV-2: Severe acute
respiratory syndrome coronavírus)
25
.
Adicionalmente nas mulheres com DPOC grave, a hospitalização e a morte por
insuficiência respiratória são mais comuns, e as mulheres fumadoras têm um declínio
mais acentuado da função pulmonar ao longo do tempo para uma determinada
exposição e apresentam uma progressão mais rápida da densidade pulmonar do que os
homens (28).
4.2.7 Envelhecimento
O envelhecimento é um fator de risco significativo para as doenças pulmonares agudas
e crónicas, incluindo a pneumonia, a doença pulmonar obstrutiva crónica e a fibrose
pulmonar. A pandemia da COVID-19 evidenciou este risco, com os idosos
desproporcionadamente afetados pela pneumonia causada pelo SARS-CoV-2. Por
outro lado, muitos doentes, incluindo aqueles que desenvolviam pneumonia grave por
SARS-CoV-2, mostraram uma recuperação pulmonar substancial, desafiando a visão
histórica do pulmão, como órgão incapaz de se regenerar (29).
A compreensão dos mecanismos subjacentes a este declínio, como a Resposta Integrada
ao Stress e as alterações do sistema imunitário, é crucial para o desenvolvimento de
intervenções que possam melhorar a reparação pulmonar nos idosos (29).
O envelhecimento acelerado é um fator-chave na DPOC, causando o declínio da função
pulmonar, a redução da elasticidade e o aumento da senescência celular. A senescência
celular é definida por uma paragem irreversível do ciclo celular. As células senescentes
têm uma função celular alterada e segregam um conjunto de moléculas pró-
inflamatórias, como quimiocinas, citocinas, fatores de crescimento e proteases da EMC.
Este conjunto de moléculas que é libertado, é conhecido como SASP (do inglês
senescence-associated secretory phenotype
26
), e desencadeia por sua vez, um estado de
Na Figura 8, tradução do inglês:
22
“cystic fibrosis transmembrane conductance regulator”: regulador da condutância transmembranar da
fibrose cística
23
“Interleukin”: interleucina
24
“non-tuberculous mycobacteria”: micobactérias não tuberculosas
25
“Severe acute respiratory syndrome coronavírus”: síndrome respiratório agudo grave-coronavírus-2
34
inflamação crónica no tecido circundante contribuindo assim para a disfunção e
remodelação dos tecidos. A desregulação da EMC, um sinal de envelhecimento dos
pulmões, é também evidente na DPOC, com aumento da fibronectina e do colagénio,
redução dos proteoglicanos e quebra das fibras elásticas, contribuindo para o enfisema.
Os elevados níveis de senescência celular nos fibroblastos pulmonares de doentes ex-
fumadores com DPOC, especialmente nos casos de SEO-COPD (do inglês severe early
onset COPD
27
), estão associados a uma rutura da EMC, a níveis mais baixos de
decorina e a uma expressão genética alterada, revelando uma ligação direta entre a
senescência e os problemas da MEC. Este estudo de Woldhuis et al (30) investiga estas
associações em doentes com DPOC utilizando dados de transcriptómica, proteómica e
sequenciação de ARN de célula única, com o objetivo de validar correlações e
potenciais estratégias terapêuticas. Destacada a forte ligação entre a senescência e a
perturbação da EMC na DPOC, que afeta o equilíbrio protease-antiprotease e as fibras
elásticas, conclui-se que as células estromais senescentes, incluindo os fibroblastos, são
fundamentais, abrindo oportunidades para estratégias terapêuticas destinadas a
restaurar a regulação da EMC através do tratamento da senescência (30).
4.2.8 História clínica de exposições e infeções desde o início da vida
As agressões ao desenvolvimento dos pulmões durante os primeiros anos de vida e a
exposição a fatores de agressão aos pulmões no percurso da vida, são fatores que
diminuem a função pulmonar (31).
Figura 9 Trajetórias de Função Pulmonar (31).
Trad. do inglês:
26
“senescence-associated secretory phenotype”: fenótipo secretório associado à senescência
27
“severe early onset COPD”: DPOC grave de início precoce
35
Na imagem acima: Linha verde - Sem risco, perfil genético normal; Linha azul clara -
Fumou a partir dos 15 anos de idade; Linha azul escura - A mãe fumou durante a
gravidez; Linha amarela - A mãe fumou durante a gravidez mais exposição ambiental
e/ou fumo de tabaco na infância e na idade adulta; Linha rosa - A mãe fumou na
gravidez mais exposição ambiental e/ou fumo ambiental do tabaco na infância e na
idade adulta mais tabagismo pesado pessoal. FEV1: Forced Expiratory Volume in 1
second
28
.
Ao considerar o impacto do tabagismo na saúde respiratória, é crucial reconhecer que
a condição de uma pessoa pode ser influenciada também por uma combinação de outros
factores. Se estes factores já incluem um nível de base reduzido da função pulmonar
presente desde o nascimento, uma incapacidade de atingir o pico típico da função
pulmonar ou um declínio acelerado da função pulmonar durante a idade adulta, o limiar
para a ocorrência de sintomas respiratórios e incapacidade pode ser atingido mais cedo
do que em indivíduos sem estes desafios (31).
De acordo com a teoria DOHAD (do inglês Developmental Origins of Health and
Disease
29
), os fatores ambientais a que a mãe está exposta durante o desenvolvimento
fetal, podem "programar" a função dos tecidos e afetar a capacidade de adaptação do
organismo ao meio envolvente aumentando por exemplo as respostas pós-natais a
alergénios o que por sua vez altera as respostas inflamatórias e fibróticas potenciando
a remodelação das vias aéreas e o desenvolvimento posterior de DPOC (31,32).
Outros fatores perinatais assinalados na revisão de Dirkje S Postma et al (32) foram a
exposição materna à poluição atmosférica, utilização de antibióticos, tipo de trabalho
de parto (o que afeta o microbioma pulmonar) e prematuridade (o que afeta a correta
maturação dos órgãos). Também durante o crescimento, a exposição ao fumo passivo e
à poluição ambiental (interior e exterior), bem como um mau desenvolvimento
nutricional (quer subnutrição, quer obesidade) e asma infantil ou infeções respiratórias,
são fatores que contribuem para um desenvolvimento posterior da doença (32).
Uma investigação concluiu que as crianças com asma grave têm um risco
significativamente maior de desenvolver obstrução crónica do fluxo aéreo na idade
Trad do inglês:
28
“Forced Expiratory Volume in 1 second”: Volume Expiratório Forçado em 1 segundo.
29
“Developmental Origins of Health and Disease”: Origens do Desenvolvimento da Saúde e da Doença.
36
adulta. Entre as pessoas com asma grave na infância, 44% desenvolveram obstrução
crónica ao fluxo de ar aos 50 anos, em comparação com apenas 8% dos indivíduos sem
asma na infância. Embora alguns estudos sugiram que o aumento da resistência das vias
aéreas na asma infantil possa contribuir para o risco de doenças crónicas das vias aéreas
na idade adulta, é necessária mais investigação para confirmar este processo e o impacto
da asma infantil na saúde pulmonar do adulto (33).
4.3 Fatores de Proteção
De forma a prevenir a DPOC, as suas exacerbações e evolução para piores prognósticos,
devem ser feitos esforços para diminuir o efeito dos fatores de risco modificáveis (cf.
Figura 10).
Figura 10 O Papel da Dieta na Patogénese da DPOC (34).
Cessar o consumo de tabaco ou NGPs/ENDS, limitar as exposições a poluentes
atmosféricos interiores, exteriores e ocupacionais diminui as agressões e o depósito de
partículas nocivas nos pulmões. Adotar uma dieta equilibrada também tem um impacto
37
positivo tanto na prevenção como no prognóstico da DPOC, uma vez que a dieta
influencia diretamente a DPOC, afetando a nutrição e a inflamação (6,18,34).
O stress oxidativo e a inflamação são a base da patogénese da DPOC então, promover
uma dieta equilibrada, rica em antioxidantes, que inclua quantidades adequadas de
frutas, vegetais, cereais integrais, óleos vegetais e peixe, com reduzido consumo de
álcool e alimentos processados, pode ajudar a reduzir o stress oxidativo e a inflamação
e é essencial para a gestão de um peso saudável e de uma distribuição de gordura
favorável (mais subcutânea do que visceral), o que melhora o prognóstico da DPOC
(34).
4.4 Fisiopatologia
A DPOC é caraterizada por uma limitação do fluxo aéreo, progressiva, apenas
parcialmente reversível e associada a uma resposta inflamatória anormal a partículas ou
gases nocivos. Esta síndrome, pode ser devida a combinações de condições obstrutivas
das vias aéreas como a bronquite, a asma e o enfisema (1).
Os indivíduos que sofrem de DPOC podem apresentar uma heterogeneidade de
sintomas, muitos partilhados com outras condições clínicas, pelo que é importante
conhecer a fisiopatologia da DPOC, para diagnosticar atempadamente a doença e
adequar o tratamento ao quadro clínico do doente em causa.
4.4.1 Apresentação Clínica
Os indivíduos que sofrem de DPOC podem apresentar sintomas como falta de ar, pieira,
sensação de aperto no peito, fadiga, restrição da atividade física e, eventualmente, tosse,
com ou sem produção de expetoração. Podem também sofrer exacerbações súbitas e
graves, caracterizadas por um agravamento súbito dos sintomas respiratórios, que
requerem intervenções preventivas e terapêuticas específicas e, cuja frequência e
gravidade, influenciam o prognóstico da doença. Adicionalmente, muitos doentes com
DPOC têm frequentemente outras doenças concomitantes (comorbilidades), que podem
afetar a sua saúde, qualidade de vida e o prognóstico da própria DPOC. Frequentemente
a tosse crónica mais frequentemente com pouca ou nenhuma expetoração, é o primeiro
sintoma da DPOC e o menos valorizado inicialmente, visto que muitas vezes é atribuído
ao fumo do tabaco ou outros irritantes e inicia-se de uma forma intermitente podendo
38
passar a fazer parte do dia a dia do doente, impactando negativamente na sua qualidade
de vida. Esta tosse, nos doentes com DPOC mais severa, frequentemente traz outras
complicações como a síncope, pelo rápido aumento da pressão intratorácica durante
ataques prolongados de tosse, ou mesmo fraturas nas costelas, que podem estar
fragilizadas devido à osteoporose, uma comorbilidade comum da DPOC. Pode também,
em alguns casos, ocorrer uma obstrução significativa do fluxo de ar sem que esteja
presente a tosse (1,6).
A dispneia é um dos principais sintomas da DPOC, causando incapacidade e ansiedade.
Os doentes com DPOC descrevem-na frequentemente como um esforço acrescido para
respirar, sensação de peso no peito, falta de ar ou respiração ofegante. É um sintoma
que ocorre em todas as fases da obstrução ao fluxo de ar, especialmente durante a
atividade física. A escala modificada de 5 níveis (0 a 4) do Medical Research Council
(mMRC do inglês Modified MRC Dyspnea Scale), representada na Tabela 3, mede a
dispneia e faz parte da classificação clínica da GOLD, uma vez que doentes com
dispneia moderada a severa utilizam mais recursos que se traduzem em mais custos em
cuidados de saúde (1).
Tabela 3 Escala modificada de 5 níveis do Medical Research Council. Adaptado da
Tabela 2.7 de (1).
39
Vários fatores contribuem para a dispneia, incluindo a obstrução ao fluxo de ar, a
hiperinsuflação pulmonar, problemas de troca gasosa, disfunção muscular, sofrimento
psicológico, respiração disfuncional e algumas comorbilidades. Na DPOC a obstrução
do fluxo de ar resulta de vários mecanismos fisiopatológicos como a doença das
pequenas vias aéreas (que aumenta a resistência das vias aéreas), ou a destruição do
parênquima pulmonar (que reduz a elasticidade do pulmão). A contribuição destes
fatores varia de indivíduo para indivíduo e pode progredir a ritmos diferentes. Como já
foi referido anteriormente, a inflamação crónica leva a Alterações Estruturais do Trato
Respiratório Inferior, resultando na perda de ligações alveolares às pequenas vias aéreas
e na redução do recuo elástico do pulmão. A redução das pequenas vias aéreas limita a
capacidade de esvaziamento dos pulmões durante a expiração forçada, reduzindo o
FEV1 e o rácio FEV1/FVC e conduzindo ao aprisionamento de ar exalado e à
hiperinsuflação pulmonar. Por sua vez, a hiperinsuflação pulmonar estática causada
pela perda do recuo elástico reduz a capacidade inspiratória e pode levar à
hiperinsuflação dinâmica durante o exercício, causando falta de ar e limitando a
capacidade de exercício (mesmo em casos ligeiros de obstrução ao fluxo aéreo), o que
por sua vez potencia um estilo de vida mais sedentário, o que piora o prognóstico da
doença e pode contribuir para algumas comorbilidades como a obesidade, perda de
massa muscular e óssea e distúrbios psiquiátricos, como as perturbações da depressão
e ansiedade (1,35,36).
As alterações estruturais nas vias aéreas, nos alvéolos e na circulação pulmonar dos
doentes com DPOC afetam também a área de superfície disponível para trocas gasosas,
afetando consequentemente as distribuições normais de ventilação-perfusão (VA/Q).
Esta situação é a causa principal de hipoxemia arterial nos doentes com DPOC e, em
alguns casos, pode também levar a hipercapnia (1,37).
4.4.2 Comorbilidades
Além dos sinais e sintomas respiratórios, a DPOC apresenta também com frequência
comorbilidades, pelo que é referida por alguns autores como uma síndrome sistémica e
multi-mórbida (38).
A presença e o aumento do número de comorbilidades levam a uma pior qualidade de
vida, um pior prognóstico e aumenta significativamente o risco de mortalidade.
Exemplos de comorbilidades comuns na DPOC são as perturbações psiquiátricas no
40
espetro do stress e ansiedade, osteoporose e sarcopenia, insuficiência cardíaca e cancro
de pulmão. Um correto e atempado diagnóstico e acompanhamento das comorbilidades
permite um melhor prognóstico. Segundo as orientações GOLD (2023), é aconselhado
aos doentes com DPOC devida ao tabagismo, que sejam submetidos a um rastreio anual
do cancro do pulmão através de um TAC de baixa dose (1,38,39).
4.4.3 Exacerbações Agudas
As exacerbações agudas da doença pulmonar obstrutiva crónica (EADPOC) podem
resultar num rápido declínio da função pulmonar, na redução da qualidade de vida e
num pior prognóstico a longo prazo. As EADPOC são a principal causa de morbilidade
relacionada com a DPOC, incluindo doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.
Atualmente, o seu diagnóstico baseia-se essencialmente nos sintomas, o que representa
um desafio para os profissionais de saúde e um maior risco de erros de diagnóstico para
os doentes, uma vez que a sua apresentação clínica é heterogénea e partilha muitos
sintomas com outras complicações respiratórias. Portanto, é de extrema importância a
procura de biomarcadores específicos para as EADPOC de forma a melhorar o
prognóstico dos doentes e reduzir a mortalidade (1,40,41).
Num estudo (MR-11–22-001,995 (41)), com o objetivo de encontrar biomarcadores que
possam diagnosticar rápida e corretamente as EADPOC, foram analisados os
exossomas extraídos por ultracentrifugação do soro de 153 indivíduos (45 Controlos
normais, 42 doentes com DPOC estável e 66 doentes com Exacerbações Agudas de
DPOC). Os exossomas foram estudados relativamente à sua morfologia e a
biomarcadores específicos e, a informação que obtiveram deste estudo foi que, o miR-
1258 exossómico sérico está associado à inflamação e pode ser utilizado como um
biomarcador valioso e fiável para o diagnóstico de EADPOC. Assim, um modelo de
diagnóstico baseado no miR-1258, na NLR e na contagem de neutrófilos pode ajudar a
melhorar a precisão do diagnóstico das exacerbações agudas da DPOC (41).
A frequência e a severidade das exacerbações (episódios de agravamento agudo dos
sintomas respiratórios) são determinantes na evolução e prognóstico da doença pois
estão relacionados com um aumento da inflamação local e sistémica que leva por sua
vez a um maior declínio da função respiratória e do prognóstico do doente (1,40,41).
41
4.4.4 Prognóstico
À medida que a doença progride, indivíduos com DPOC podem desenvolver
hipertensão pulmonar. Alguns estudos estimam que a sua prevalência em doentes com
DPOC varie entre 20.5 e 90.8%. Embora a patogénese da HP devida à DPOC não esteja
totalmente esclarecida, acredita-se que resulte de uma combinação dos efeitos da
inflamação crónica (que leva a alterações estruturais com redução do leito vascular do
pulmão) e da vasoconstrição pulmonar hipóxica persistente, que é uma resposta natural
aos baixos níveis de oxigénio nos pulmões (resultante de danos nas paredes alveolares
dos pulmões), em que os vasos sanguíneos pulmonares se contraem para manter o
equilíbrio entre a ventilação e o fluxo sanguíneo nos pulmões. A hipóxia alveolar
prolongada, pode levar ao desenvolvimento de cor pulmonale, caraterizado pela
hipertrofia e/ou dilatação do ventrículo direito causada pelo aumento da resistência ou
da pressão sanguínea nos pulmões (1,42,43).
Doentes com DPOC grave e muito grave podem apresentar perda de peso, perda
muscular e anorexia, situações que podem ser resultado do grau de severidade da
DPOC, tendo importante valor prognóstico, mas também podem ser sinais de outras
doenças como tuberculose ou cancro do pulmão, pelo que o diagnóstico diferencial é
essencial. As comorbilidades psiquiátricas do espetro da ansiedade e depressão também
devem ser acompanhadas uma vez que podem influenciar negativamente no sucesso de
programas de cessação tabágica e estão associadas a um pior estado de saúde, maior
risco de exacerbações e internamentos (1,35,44).
4.4.5 Progressão para Cancro de Pulmão
Alguns estudos apontam também para uma relação significativa entre a DPOC e o risco
de cancro do pulmão com uma estimativa de que cerca de 1% dos doentes com DPOC
desenvolvem anualmente cancro do pulmão, muitas vezes devido à vulnerabilidade
genética ao tabagismo. O fator-chave no desenvolvimento da DPOC para o cancro do
pulmão pensa-se ser o fumo do tabaco que induz um estado de inflamação crónico (cf.
Figura 11) (45).
42
Figura 11 Mecanismo provável de carcinogénese pulmonar da doença pulmonar
obstrutiva crónica (DPOC) no microambiente inflamatório (45).
O stress oxidativo provocado pelo fumo do cigarro estimula a via do fator nuclear
(NF)-κB no epitélio pulmonar e recruta células inflamatórias, macrófagos e neutrófilos
que libertam citocinas, quimiocinas MMPs e ROS. As metaloproteinases da matriz
(MMPs) libertadas e as espécies reactivas de oxigénio (ROS) induzem inflamação,
apoptose, degradação da EMC e reparação ineficaz dos tecidos, conduzindo a espaços
aéreos alargados. As células estaminais bronquioalveolares (BASC) podem tentar
reparar e substituir as células alveolares danificadas, mas aumentam a carcinogénese
num ambiente inflamatório. A ativação persistente da via de sinalização do transdutor
43
de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) também induz a inflamação pulmonar e a
carcinogénese no pulmão (45).
4.5 Diagnóstico e Classificação da DPOC
A avaliação da obstrução das vias aéreas desempenha um papel fundamental no
diagnóstico da DPOC. Segundo as orientações da GOLD, deve ser considerado um
diagnóstico de DPOC sempre que o doente apresente queixas de dispneia, tosse crónica
seca ou produtiva, história clínica de infeções do trato respiratório inferior recorrentes
e/ou exposição repetida a fatores de risco reconhecidos. No entanto, o diagnóstico só se
considera confirmado com prova de função respiratória – espirometria forçada – que
apresente, após broncodilatação (com 400 micrograma de salbutamol) uma relação
FEV1/FVC < 0.7. Esta avaliação da obstrução ao fluxo de ar, é também utilizada para
avaliar o grau de severidade da DPOC (1).
Estes dados não devem, no entanto, ser interpretados isoladamente pois a obstrução do
fluxo de ar não acontece apenas na DPOC, outras doenças obstrutivas como a asma
podem apresentar um padrão com algumas semelhanças. Adicionalmente, pode haver
variações biológicas que façam variar a razão FEV1/FVC de um indivíduo, pelo que
deve ser feita repetição da espirometria numa ocasião separada, sempre que tal se
justifique e para efeito de diagnóstico, contexto clínico e o historial de exposições a
fatores de risco conhecidos já anteriormente referidos, devem também ser tidos em
conta. Deste modo, considerando a espirometria apenas uma parte do diagnóstico, o
risco de erros de diagnóstico e de tratamento excessivo é diminuído (1).
44
Figura 12 Comparação das curvas espirométricas: (A) normal; (B) com obstrução
do fluxo do ar (B). Adaptado da Figura 2.1 de (1).
Na figura acima: FEV1: Forced expiratory volume in 1 second
30
; FVC: Forced vital
capacity
31
; FEV1/FVC: ratio of FEV1 to FVC
32
.
A avaliação da reversibilidade da obstrução ao fluxo aéreo (espirometria pós-
broncodilatador) apenas deve ser utilizada para confirmação de diagnóstico e avaliação
da DPOC e não para decisões terapêuticas, uma vez que não diferencia de forma fiável
a DPOC da asma nem consegue prever a resposta ao tratamento com broncodilatadores
e/ou corticosteroides (1).
Por último, o rastreio espirométrico só é recomendado em casos sintomáticos ou com
fatores de risco significativos, como por exemplo, tabagismo intenso, infeções torácicas
recorrentes ou acontecimentos precoces na vida. Nos indivíduos assintomáticos ou sem
Trad do ingês:
30
“Forced expiratory volume in 1 second”: Volume expiratório forçado em 1 segundo (refere-se ao
volume de ar exalado no primeiro segundo a partir do ponto de máxima inspiração)
31
“Forced vital capacity”: Capacidade vital forçada (refere-se ao o volume máximo de ar exalado com
esforço máximo a partir do ponto de máxima inspiração)
32
“ratio of FEV1 to FVC”: razão entre o volume expiratório forçado em 1 segundo e a capacidade vital
forçada.
45
perfil de risco que o justifique, não há recomendação por parte da GOLD para fazer
esse tipo de rastreio (1).
Embora seja reconhecido que a inflamação desempenha um papel de relevo na
patogénese da DPOC, atualmente nem os marcadores inflamatórios, nem outros
biomarcadores podem prever, quem com uma função pulmonar saudável, irá
desenvolver DPOC. Desta forma, a investigação neste domínio é uma área de interesse
para o futuro (46).
Quanto aos meios de diagnóstico imagiológicos, a radiografia do tórax, por si só, não
confirma a DPOC, mas ajuda a detetar algumas comorbilidades e contribui para o
diagnóstico diferencial ao ajudar a excluir outras doenças. Quanto à tomografia
computorizada do tórax, esta é recomendada para avaliar enfisema, bronquiectasias,
rastreio do cancro do pulmão, anomalias das vias aéreas e várias comorbilidades em
grupos específicos de doentes com DPOC, como os que apresentam exacerbações
persistentes ou obstrução grave do fluxo aéreo (1).
Atualmente as orientações do relatório de 2023 GOLD, propõem a classificação dos
doentes com base na etiologia da DPOC, assim são considerados 7 etiotipos (cf Tabela
4 adiante) (1):
• DPOC geneticamente determinada (DPOC-G);
• DPOC devida a desenvolvimento pulmonar anormal (DPOC-D);
• DPOC devida a fumo de cigarro (DPOC-C);
• DPOC devida a poluição (DPOC-P);
• DPOC devida a infeções (DPOC-I);
• DPOC associada à asma (DPOC-A);
• DPOC de causa desconhecida (DPOC-U).
Esta taxonomia, com base nos diferentes etiotipos que podem contribuir para a
DPOC aumenta a sensibilização para a DPOC não relacionada com o tabagismo,
estimulando a investigação sobre os mecanismos e as correspondentes abordagens
diagnósticas, preventivas ou terapêuticas para todos os etiotipos de DPOC (1).
46
Tabela 4 Taxonomia proposta (etiotipos) para a DPOC. Adaptado da Tabela 1.1 de
(1).
Uma vez que DPOC pode tanto resultar de uma diminuição do pico da função pulmonar
durante o início da idade adulta como de um rápido declínio da função pulmonar numa
fase posterior da vida, foram propostos vários fenótipos, cujos termos a GOLD
esclareceu no seu Relatório de 2023 (1). Assim:
• DPOC Precoce (do inglês Early COPD) deve ser usado apenas para discutir os
primeiros passos "biológicos" da doença em contexto experimental;
• DPOC jovem (do inglês young COPD) este termo é atribuído a doentes com
idades compreendidas entre os 20 e os 50 anos, quer por nunca terem atingido
o planalto normal da função respiratória no início da vida adulta, ou terem tido
uma duração menor desse planalto, ou ainda por apresentarem um declínio
precoce da função pulmonar. Frequentemente a estes pacientes estão associadas
anomalias pulmonares significativas e frequentemente uma história familiar de
doenças respiratórias ou a acontecimentos precoces;
47
• O termo "Pré-DPOC" identifica indivíduos com sintomas ou anomalias
estruturais (enfisema) e funcionais (hiperinsuflação, difusão ineficaz ou rápido
declínio da FEV1) detetáveis que podem ou não desenvolver DPOC ao longo
do tempo, mas que devem ser considerados doentes, por apresentarem
sintomatologia e anomalias estruturais, mesmo com FEV1/FVC >0.7;
• "DPOC ligeira" (do inglês mild COPD) deve ser unicamente utilizado para
descrever a gravidade da obstrução ao fluxo aéreo medida espirometricamente;
• O termo "PRISm" (do inglês preserved ratio impaired spirometry
33
), refere-se
a um tipo específico de DPOC em que a relação FEV1/FVC se encontra
preservada (≥ 0,7 após broncodilatação) mas, a espirometria está comprometida,
com um FEV1 < 80% do valor de referência, após broncodilatação.
Os indivíduos com este último perfil espirométrico, podem transitar para padrões
normais, obstrutivos ou restritivos ao longo do tempo. A prevalência deste fenótipo em
estudos de base populacional é variável (7,1% e 20,3%), é particularmente elevada em
fumadores e ex-fumadores, e está associada tanto a valores altos como baixos de IMC
(índice de massa corporal). Este fenótipo está também associado a um aumento da
mortalidade por todas as causas (1).
A identificação e o diagnóstico atempados e precisos da DPOC podem ter um impacto
substancial na saúde pública. O reconhecimento de condições precursoras, como a Pré-
DPOC e o PRISm, abre novas possibilidades de prevenção da doença, de diagnóstico
precoce e de aplicação de intervenções terapêuticas atempadas e adequadas (1).
4.6 Estadiamento e Avaliação da Gravidade
Após a confirmação de um diagnóstico de DPOC através de espirometria, a avaliação
inicial visa determinar a gravidade da limitação do fluxo aéreo, avaliar os sintomas
atuais, considerar o historial de exacerbações e identificar quaisquer comorbilidades.
As orientações GOLD de 2023 propõem uma modificação à ferramenta de avaliação
anterior (ABCD) (cf. Figura 13), de forma a reconhecer o impacto clínico das
exacerbações independentemente do nível de sintomas do doente (1).
Trad do inglês:
33
“preserved ratio impaired spirometry”: espirometria comprometida com rácio preservado
48
Figura 13 Ferramenta de avaliação GOLD ABE. Adaptado da Figura 2.3 de (1).
Assim, os grupos A e B permanecem inalterados enquanto os antigos grupos C e D
estão agora fundidos num único grupo denominado "E" (de "Exacerbações"). Este novo
modelo de avaliação tem implicações nas recomendações iniciais de tratamento da
DPOC, discutidas mais adiante na Figura 16 (1).
49
5 Abordagens Terapêuticas
5.1 Abordagens Não Farmacológicas
As abordagens não farmacológicas para a DPOC incluem uma série de estratégias,
desde a prevenção e reabilitação até à suplementação com oxigénio, ventilação não
invasiva e procedimentos mais invasivos como a redução broncoscópica do volume
pulmonar. A escolha do tratamento depende das características e necessidades
individuais do doente (6).
Nas abordagens não farmacológicas aconselhadas pela GOLD estão incluídas
estratégias preventivas (para diminuir a progressão, a frequência e gravidade das
exacerbações e melhorar o prognóstico), bem como estratégias comportamentais
(alterações no estilo de vida) e também cuidados paliativos (de conforto, melhoria dos
sintomas e também paliativos de fim de vida). A utilização correta dos dispositivos
inaladores é crucial, uma vez que a terapêutica inalatória é fundamental para o
tratamento da DPOC. Para tal, é fundamental educar e formar tanto os prestadores de
cuidados de saúde como os doentes para a utilização correta destes dispositivos (1).
Apesar da importância e impacto das terapias não farmacológicas no prognóstico e
qualidade de vida do doente, estas devem ser sempre acompanhadas da terapêutica
farmacológica adequada (1).
5.1.1 Intervenções Comportamentais e Literacia em Saúde
A educação dos doentes envolve normalmente o fornecimento de informações, partindo
do princípio de que o conhecimento conduzirá a uma mudança de comportamento.
Embora o reforço dos conhecimentos seja crucial, podem não ser suficientes para
promover as competências de autogestão. Tópicos como a cessação do tabagismo, a
utilização de dispositivos inaladores, o reconhecimento de exacerbações, a tomada de
decisões, a procura de ajuda, intervenções cirúrgicas, são melhor abordados através de
intervenções personalizadas de autogestão. Capacitar os doentes através da educação
sobre a sua doença, medicamentos e estratégias de autogestão é uma forma poderosa
para obter um melhor controlo dos sintomas. A autogestão na DPOC envolve
intervenções estruturadas, personalizadas, com o objetivo de motivar e apoiar os
doentes a adaptarem comportamentos de saúde positivos e a gerirem eficazmente a sua
doença. Este processo envolve interações entre os doentes e os profissionais de saúde,
50
utilizando técnicas de mudança de comportamento e abordagens sensíveis à literacia
para melhorar a compreensão. As principais estratégias de prevenção e terapia não
farmacológica da DPOC incluem a cessação tabágica e limitação da exposição a agentes
nocivos, a adoção de um estilo de vida saudável (alimentação equilibrada e exercício
físico) e a vacinação, uma vez que pode ajudar a prevenir complicações relacionadas
com infeções respiratórias que podem levar a exacerbações e agravar a DPOC (6).
A cessação tabágica destaca-se como a intervenção com maior impacto, abrandando a
progressão da DPOC e melhorando a saúde geral. A utilização de programas de apoio
e medicamentos (p.ex. substituição de nicotina com gomas ou adesivos transdérmicos;
bupropiom) pode ser valiosa para facilitar o sucesso da cessação tabágica (1).
O "Lung Health Study" (47) um ensaio clínico aleatorizado de longo prazo, visou
avaliar a mortalidade por diversas causas em voluntários com obstrução assintomática
ao fluxo de ar. Os participantes passaram por um programa de cessação tabágica de 10
semanas.
Figura 14 Taxas de mortalidade a 14,5 anos por causa
e estatuto de fumador (47).
Após 5 anos, 21,7% na intervenção pararam de fumar, em comparação com 5,4% nos
cuidados habituais. Após 14,5 anos, a mortalidade por todas as causas foi
51
significativamente menor no grupo de intervenção (8,83 vs. 10,38 por 1000 pessoas-
ano). Das mortes ocorridas, 33% foram de cancro do pulmão, 22% de doenças
cardiovasculares, 7,8% de doenças respiratórias que não o cancro e 2,3% de causas
desconhecidas. O rácio de risco de mortalidade no grupo de cuidados habituais em
comparação com o grupo de intervenção especial foi de 1,18 (IC 95%, 1,02 a 1,37) (47).
As diferenças nas taxas de mortalidade por cancro do pulmão e por doenças
cardiovasculares foram maiores quando as taxas de mortalidade foram analisadas por
hábito de fumar. Deste estudo concluiu-se que os programas de intervenção para a
cessação do tabagismo podem ter um efeito substancial na mortalidade subsequente,
mesmo quando bem-sucedidos numa minoria de participantes (47).
Apesar dos efeitos nocivos do consumo de tabaco serem do conhecimento geral, cerca
de 40% das pessoas com DPOC continuam a fumar, apesar de saberem que têm a
doença, e este comportamento tem um impacto negativo no prognóstico e na progressão
da doença. Todos os doentes que continuam a fumar devem receber ajuda e tratamento
para deixarem de fumar (1,47).
A manutenção de uma dieta saudável é essencial na gestão da DPOC, apoiando a saúde
geral e a força muscular. O aconselhamento nutricional, orientado por recomendações
como as da European Respiratory Society, revela-se benéfico. Os principais aspetos
incluem a manutenção de um peso saudável, a garantia de uma ingestão calórica
adequada e o consumo de alimentos ricos em proteínas para manutenção da massa
muscular e assim apoio dos músculos respiratórios. A hidratação adequada, o consumo
de alimentos ricos em antioxidantes, ácidos gordos ómega 3 e o tratamento da
deficiência de vitamina D contribuem também para o bem-estar respiratório. Consumir
refeições mais pequenas e mais frequentes em vez de refeições grandes, pode ajudar a
reduzir a sensação de falta de ar associada a um estômago cheio. Em geral, a integração
destas considerações nutricionais melhora o bem-estar e apoia a saúde respiratória na
DPOC (48).
Indivíduos com DPOC têm frequentemente atividade física reduzida, no entanto, é
importante encorajá-los a permanecerem ativos. O desafio está em promover e manter
a atividade física nessa população. A atividade física regular, adaptada às capacidades
individuais, é essencial para melhorar a força muscular, a saúde cardiovascular e o bem-
52
estar geral, especialmente na DPOC, onde existem riscos associados a comorbidades,
baixo ou alto IMC, distúrbios do humor e ansiedade (1).
A adesão aos medicamentos inalados para a DPOC é um desafio significativo, com
impacto no controlo dos sintomas, no risco de exacerbação, nos custos dos cuidados de
saúde, na qualidade de vida e na mortalidade. Apesar do papel fundamental da
terapêutica inalada, as taxas de adesão são geralmente baixas, mesmo nos casos graves.
A adesão à terapêutica é complexa, influenciada por factores sociais, pessoais e
relacionados com o tratamento, incluindo a depressão, o tabagismo, a educação, a
gravidade da doença e o estatuto socioeconómico (1,35,36).
As estratégias de prescrição, como a semelhança de dispositivos e a terapia combinada,
podem melhorar a adesão. A confiança do prestador de cuidados de saúde, a educação
do doente e os componentes comportamentais adaptados, como a auto-monitorização,
aumentam a eficácia (1,35).
A fisioterapia respiratória promove um aumento da modulação cardíaca e da capacidade
inspiratória em homens com distúrbio respiratório obstrutivo. O ensino de técnicas de
respiração diafragmática e de lábios fechados, ensinadas por terapeutas respiratórios,
podem aliviar também a falta de ar, ao melhorarem a eficiência da respiração (1,49).
5.1.2 Vacinação
As exacerbações conduzem a um mais rápido declínio da função pulmonar e,
maioritariamente são desencadeadas por agentes patogénicos microbianos,
frequentemente virais, para alguns dos os quais já existe vacina. A vacinação, é então
crucial, para prevenir algumas doenças evitáveis e consequentemente diminuir a
prevalência e/ou gravidade das exacerbações. Conforme descrito nas orientações
GOLD para 2023, é recomendado aos doentes com DPOC a vacinação sazonal da Gripe
e COVID bem como a vacinação pneumocócica. Foi também introduzida em 2021 a
recomendação para a vacinação contra o tétano, difteria e tosse convulsa em doentes
com DPOC que não foram vacinados na adolescência (1,6).
5.1.3 Reabilitação Pulmonar
A reabilitação pulmonar (RP) é um componente essencial do tratamento da DPOC e é
particularmente eficaz após exacerbações e em indivíduos com limitações de exercício.
Ajuda a melhorar a função pulmonar, a capacidade de exercício e a qualidade de vida
geral. Contudo, o acesso a programas tradicionais pode ser limitado devido a vários
53
obstáculos, como escassez de programas, limitações de capacidade, mobilidade,
transporte, isolamento social e custos. A reabilitação virtual, incluindo opções de
telemedicina, surge como uma solução promissora, especialmente após a experiência
da pandemia de COVID-19. Apesar disso, são necessários mais estudos, infraestruturas
desenvolvidas e uma implementação simplificada para uma adoção generalizada (1,6).
Recomenda-se a participação em programas formais de RP para doentes com alta carga
sintomática e risco de exacerbações (grupos GOLD B e E), considerando características
individuais e comorbilidades. A tele-reabilitação, proposta como alternativa, tornou-se
mais relevante na era da pandemia, sendo segura e oferecendo benefícios semelhantes
à RP presencial em vários resultados. No entanto, é importante distinguir entre modelos
de tele-reabilitação baseados em provas e modelos adaptados à pandemia. Vários
ensaios que foram realizados em grupos e indivíduos, com uma grande variedade de
plataformas de tele-reabilitação (videoconferência, apenas telefone, website com apoio
telefónico, aplicação móvel com feedback e "hub" centralizado), sugerem que a tele-
reabilitação é segura e tem benefícios semelhantes aos da RP em centros de saúde numa
série de resultados. No entanto, a forma ideal de prestação, o conteúdo e a duração ainda
não estão estabelecidos (1,6).
5.1.4 Oxigenoterapia e suporte ventilatório
A suplementação de oxigénio tem sido tradicionalmente indicada para doentes com
hipoxemia grave em repouso (saturação de oxigénio [SpO2] ≤88%). No entanto, o
ensaio LOTT de 2016 sugeriu que a suplementação de oxigénio pode ser menos crucial
em casos de hipoxemia moderada em repouso (SpO2 89-93%) e de esforço (SpO2 81-
89%). Tal deve-se à ausência de uma associação clara com a mortalidade, as
hospitalizações e as exacerbações nestes casos. As recomendações contra a iniciação
de oxigénio suplementar para hipoxemia moderada em repouso baseiam-se em provas
de baixa qualidade (6).
A ventilação não invasiva é recomendada como suporte ventilatório de primeira linha
em casos de insuficiência respiratória devido a exacerbações da DPOC. Foi
demonstrado que reduz o risco de intubação, o tempo de internamento e a mortalidade
nestas situações. No entanto, a eficácia da ventilação não invasiva para a hipercapnia
grave em repouso em doentes com DPOC crónica é mista. Alguns estudos mostram
benefícios em termos de mortalidade e readmissões hospitalares, particularmente em
54
determinados subgrupos de doentes. A ventilação crónica não invasiva pode ser
benéfica para determinados doentes com apoio adequado de cuidados domiciliários (6).
5.1.5 Redução cirúrgica e endoscópica do volume pulmonar
A redução broncoscópica do volume pulmonar é considerada para subgrupos de doentes
muito específicos. Os benefícios limitam-se, em grande medida, a melhorias na
capacidade de exercício e nos sintomas. A seleção dos doentes é fundamental devido à
natureza relativamente invasiva do procedimento e ao risco de eventos adversos como
o pneumotórax. Critérios de seleção incluem a presença de aprisionamento de ar,
limitação contínua do exercício após reabilitação pulmonar, cessação do tabagismo,
heterogeneidade do enfisema e ventilação colateral para a área tratada (6).
Em doentes com uma grande bolha, a bullectomia cirúrgica é uma opção, e em doentes
seleccionados com DPOC muito grave e sem contra-indicações relevantes, pode ser
considerado o transplante pulmonar (1).
5.1.6 Cuidados Paliativos
Para os doentes com uma carga substancial de doença e uma baixa qualidade de vida
apesar dos tratamentos disponíveis, os cuidados paliativos e a gestão dos sintomas,
podem proporcionar uma melhoria do conforto e da qualidade de vida do doente. Estes
cuidados, envolvem uma série de estratégias, desde intervenções farmacológicas a
intervenções simples como ventiladores e oxigenoterapia. Os cuidados paliativos
devem ser considerados ao longo de todo o curso da doença, e não apenas nas fases
terminais, para melhorar o bem-estar dos doentes que vivem com DPOC (1,6).
5.2 Abordagens Farmacológicas
O tratamento farmacológico da DPOC visa aliviar sintomas, reduzir exacerbações,
aumentar a capacidade de exercício e melhorar a saúde geral. Embora não haja
evidências definitivas de uma modificação direta na progressão da doença, estudos
recentes indicam que a farmacoterapia pode impactar positivamente a taxa de declínio
da função pulmonar, melhorando o estado de saúde e reduzindo exacerbações. O
sistema de classificação GOLD orienta a gestão da terapia da DPOC com base na
gravidade dos sintomas e no risco de exacerbação (1,6,50).
55
As classes de terapias medicamentosas mais comuns na DPOC são (1):
• Terapias inalatórias simples:
o Agonistas beta-2 (de curta e longa duração);
o Anti muscarínicos (de curta e longa duração).
• Terapias inalatórias combinadas, duplas ou triplas:
o Agonista beta-2 com anti muscarínico ou corticosteroides;
o Agonista beta-2 com anti muscarínico e corticosteroide.
• Terapias orais:
o Metilxantinas;
o Inibidores da fosfodiesterase;
o Glucocorticoides orais;
o Outros adjuvantes (como mucolíticos e antibacterianos p.ex).
A escolha da terapia farmacológica a adotar é influenciada pela disponibilidade, custo,
resposta e potenciais efeitos secundários. Os planos de tratamento devem ser
individualizados, considerando a severidade dos sintomas e da obstrução ao fluxo
aéreo, bem como o risco de exacerbação (1).
5.2.1 Fármacos Broncodilatadores
Os broncodilatadores são fármacos com interesse na DPOC, (cf. Tabela 5) por
aumentarem o FEV1 e/ou outras variáveis espirométricas (1).
O seu mecanismo de ação é através da alteração do tónus do músculo liso das vias
aéreas, relaxando e alargando estas vias, sem alterar o recuo elástico do pulmão, o que
se traduz em melhorias no fluxo expiratório. Este grupo de fármacos tende a reduzir a
hiperinsuflação dinâmica em repouso e durante o exercício e melhorar o desempenho
no exercício. Aumentar a dose de um agonista beta-2 ou de um anticolinérgico,
especialmente se através de um nebulizador, proporciona um benefício subjetivo em
episódios agudos, mas não é necessariamente útil na doença estável. Na farmacoterapia
da DPOC, os medicamentos broncodilatadores são mais frequentemente administrados
numa base regular para prevenir ou reduzir os sintomas sendo a sua toxicidade também
dose-dependente. Não é recomendada a utilização regular de broncodilatadores de ação
curta (1).
56
Tabela 5 Broncodilatadores usados na DPOC estável. Adaptado da Tabela 3.4 de
(1).
5.2.1.1 Agonistas beta-2
Como fármacos usados para induzir a broncodilatação, os agonistas beta-2 atuam
principalmente relaxando a musculatura lisa das vias respiratórias, através da
estimulação dos recetores beta-2-adrenergicos, o que aumenta o AMP cíclico e produz
um antagonismo funcional à broncoconstrição. Os fármacos desta classe podem ser
divididos em função da duração dos seus efeitos. Assim, temos os SABA (do inglês
57
short acting beta agonist
34
) e os LABA (do inglês long acting beta agonist
35
). O efeito
dos SABA dura normalmente até 4 a 6 horas e a sua utilização, quando necessária,
melhora o FEV1 e os sintomas. Já os LABA têm uma duração de ação de 12 ou mais
horas e podem ser associados a um SABA sempre que necessário (1).
Dentro da subclasse dos LABAs, o formoterol e o salmeterol, usados duas vezes ao dia,
melhoram significativamente o FEV1, volumes pulmonares, dispneia, e a taxa e
gravidade de exacerbações, mas não têm efeito na mortalidade ou na taxa de declínio
da função pulmonar. O indacaterol por sua vez, tem indicação para uma única
administração diária e melhora a sensação de falta de ar e a taxa de exacerbação. O
olodaterol e o vilanterol, também de toma única diária, melhoram a função pulmonar e
os sintomas da DPOC (1).
Os efeitos adversos dos agonistas beta-2 no tratamento da DPOC incluem potenciais
problemas cardíacos, como taquicardia sinusal em repouso e perturbações do ritmo
cardíaco em indivíduos suscetíveis. Os doentes mais idosos podem sentir um aumento
dos tremores com o aumento da dose. Podem ocorrer também efeitos metabólicos, que
tendem a diminuir com o tempo, como é o caso do consumo de oxigénio em repouso
em doentes com insuficiência cardíaca crónica e a hipocaliemia, ocorrendo
particularmente quando há toma concomitante de diuréticos tiazídicos. Adicionalmente
podem ocorrer ligeiras diminuições da pressão parcial de oxigénio (PaO2) após a
utilização de SABA e LABA, mas o significado clínico destas alterações é incerto (1).
5.2.1.2 Antagonistas muscarínicos
Contrariamente aos agonistas beta-2, que melhoram os sintomas respiratórios,
induzindo a broncodilatação, os fármacos anti muscarínicos (antagonistas dos recetores
muscarínicos) atuam, bloqueando os efeitos broncoconstritores da acetilcolina nos
recetores muscarínicos M3, expressos no músculo liso das vias aéreas. Esta classe de
fármacos também se pode subdividir em função da duração dos seus efeitos. Assim,
temos SAMA (do inglês short acting muscarinic antagonist
36
) e os LAMA (do inglês
long acting muscarinic antagonist
37
). O ipratrópio é um SAMA que bloqueia o recetor
Trad. do inglês:
34
“short acting beta agonist”: agonistas beta-2 de ação curta
35
“long acting beta agonist”: agonistas beta-2 de ação longa
36
“short acting muscarinic antagonist”: antagonistas muscarínicos de curta duração
37
“long acting muscarinic antagonist”: antagonistas muscarínicos de longa duração
58
neuronal inibitório M2 que potencialmente pode causar broncoconstrição induzida por
via vagal. Da sub-classe dos LAMAs, fazem parte o tiotrópio, o aclidínio, o brometo de
glicopirrónio (ou glicopirrolato) e o umeclidínio. Estes fármacos ligam-se de forma
mais prolongada aos recetores muscarínicos M3 e dissociam-se mais rapidamente dos
recetores muscarínicos M2, prolongando assim a duração do efeito broncodilatador (1).
Uma revisão sistemática, com o objetivo de comparar a eficácia relativa e a segurança
da utilização regular a longo prazo do brometo de ipratrópio e dos LABA em doentes
com DPOC estável, concluiu que existe pouca diferença entre a utilização regular a
longo prazo do brometo de ipratrópio isolado e do salmeterol se o objetivo for melhorar
os sintomas da DPOC e a tolerância ao exercício. No entanto, o salmeterol foi mais
eficaz na melhoria das variáveis da função pulmonar. Em termos de função pulmonar
pós-broncodilatador, a terapia combinada conferiu benefícios modestos, uma melhoria
significativa na HRQL, e reduziu a necessidade de beta-agonista de ação curta
suplementar, embora este efeito não tenha sido consistente (51).
Os tratamentos com LAMAs têm um impacto positivo na tosse e produção de
expetoração associados à DPOC e no estado geral de saúde do indivíduo, melhorando
também a eficácia da reabilitação pulmonar e conduzindo a uma redução da frequência
e severidade das exacerbações. Ensaios clínicos demonstraram que o tratamento com
LAMA (tiotrópio) é mais eficaz na redução das taxas de exacerbação em comparação
com o tratamento com LABA. Relativamente à frequência de administração dos
LAMAs, alguns são administrados uma vez ao dia (tiotrópio e umeclidínio), outros duas
vezes ao dia (aclidínio), e alguns são aprovados para uma dose diária em alguns países
e duas vezes ao dia em outros (glicopirrolato) (1).
Os antagonistas muscarínicos por via inalatória são extensamente utilizados e
considerados muito seguros. A absorção sistémica por via inalatória é mais reduzida o
que limita o risco de efeitos secundários sistémicos relacionados com a atropina. O
principal efeito secundário desta classe de fármacos é a secura da boca e alguns
utilizadores de ipratrópio reportaram também um sabor amargo e metálico. Há relatos
pontuais de sintomas urinários, mas sem provas conclusivas e foi também notificado
um pequeno aumento inesperado de acontecimentos cardiovasculares em doentes com
DPOC tratados regularmente com brometo de ipratrópio mas o mesmo não aconteceu
nos utilizadores de tiotrópio adicionado a outras terapêuticas padrão nos quais não se
verificou qualquer efeito no risco cardiovascular. Existem menos dados de segurança
59
disponíveis para os outros LAMAs, mas a taxa de efeitos secundários anti-colinérgicos
para os medicamentos desta classe parece ser baixa e geralmente semelhante. A
utilização de soluções utilizando uma máscara pode precipitar o glaucoma agudo,
provavelmente como resultado direto do contacto entre a solução e o olho (1).
5.2.1.3 Metilxantinas
Os derivados da xantina podem ter várias ações, incluindo como inibidores não-
selectivos da fosfodiesterase, mas a sua importância no contexto da DPOC é
controversa. A metilxantina mais comummente utilizada, a teofilina, é metabolizada
pelo citocromo P450 e a sua depuração diminui com a idade. Há relatos de melhoria da
função muscular inspiratória em doentes tratados com metilxantinas, mas não é claro
se resulta de uma redução da retenção de gás ou de um efeito direto nos músculos
respiratórios (1).
Estudos indicam que a teofilina, combinada com salmeterol, tem um efeito
broncodilatador moderado na DPOC estável. No entanto, a eficácia da teofilina em
doses baixas na redução de exacerbações é incerta. Adicionalmente, a toxicidade dos
derivados da xantina é dose-dependente, o que constitui uma preocupação especial
devido à sua estreita margem terapêutica e o facto de a maior parte do benefício ocorrer
em concentrações quase tóxicas (1).
Podem ocorrer efeitos secundários como dores de cabeça, insónia, náuseas e azia,
dentro dos níveis terapêuticos recomendados. Os efeitos laterais graves que podem
ocorrer com as metilxantinas, incluem arritmias auriculares e ventriculares que podem
ser fatais e, convulsões de grande mal, que podem ocorrer mesmo em indivíduos sem
historial de epilepsia. Adicionalmente, os derivados da xantina, por serem
metabolizados pelo citocromo P450, podem interagir significativamente com
medicamentos habitualmente prescritos, como a eritromicina, certos antibióticos
quinolonas como a ciprofloxacina, o alopurinol, a cimetidina e os inibidores selectivos
da recaptação da serotonina como a fluvoxamina. Estas interacções devem ser
cuidadosamente consideradas aquando da prescrição de derivados da xantina (1).
5.2.1.4 Terapia combinada de broncodilatadores
A combinação de broncodilatadores com diferentes mecanismos e durações de ação
pode aumentar o grau de broncodilatação com um menor risco de efeitos secundários,
em comparação com o aumento da dose de um único broncodilatador (1).
60
As combinações de SABA e SAMA superam o desempenho de qualquer um dos
medicamentos isoladamente na melhoria do FEV1 e no alívio dos sintomas. Além disso,
a terapia com formoterol mais tiotrópio (em inaladores separados) produz melhorias
mais significativas no VEF1 em comparação com os resultados que se obteriam com o
uso de cada componente individualmente. Estão disponíveis no mercado várias
combinações de LABAs + LAMAs num único inalador, que melhoram a função
pulmonar e a melhoria alcançada apesar de ser consistentemente superior aos efeitos
das monoterapias com broncodilatadores de ação prolongada, não é tão substancial
como a soma das respostas dos componentes individuais (1).
Quando os resultados relatados pelos pacientes (PROs) são o foco principal ou em
análises agrupadas, os broncodilatadores combinados têm um impacto mais
pronunciado nos PROs em comparação com as monoterapias. Vários estudos efetuados
em diferentes tipos de doentes apontam para uma vantagem terapêutica da combinação
de LABA e LAMA, face à utilização destas substâncias em monoterapia. Estes
resultados são geralmente válidos em diferentes grupos étnicos (1).
5.2.2 Corticosteroides inalados
O efeito benéfico dos corticosteroides inalados (ICS do inglês inhaled corticosteroids)
varia muito com a situação clínica dos doentes, sendo recomendados apenas em
algumas situações. Geralmente a prescrição inicial de ICS ocorre na sequência de um
quadro de exacerbações frequentes ou severas e contagens elevadas de eosinófilos no
sangue (1).
Os estudos sugerem que a utilização isolada de ICS não tem um impacto significativo
na função pulmonar a longo prazo nem reduz a mortalidade em doentes com DPOC.
Por exemplo, o ensaio TORCH sugeriu uma maior mortalidade com o propionato de
fluticasona isolado, mas o ensaio SUMMIT não encontrou esse aumento com o furoato
de fluticasona. Na DPOC moderada, o furoato de fluticasona isolado ou com vilanterol
abrandou o declínio da função pulmonar em comparação com a utilização de um
placebo ou de vilanterol isolado. Os estudos sobre os CI e o risco de cancro do pulmão
apresentam resultados contraditórios (1).
A combinação de ICS com LABA é mais eficaz do que a utilização de qualquer um
deles isoladamente para melhorar a função pulmonar, a saúde e reduzir as exacerbações
em doentes com DPOC moderada a grave com um historial de exacerbações. No
61
entanto, os ensaios centrados na mortalidade por todas as causas não mostraram um
benefício significativo em termos de sobrevivência. A maioria dos estudos que
demonstraram o benefício dos LABA+ICS em relação aos LABA isolados envolveu
doentes com exacerbações no ano anterior. Um ensaio realizado no Reino Unido
encontrou uma redução das exacerbações moderadas a graves e uma melhoria da saúde,
mas enfrentou desafios de interpretação devido à variação dos tratamentos e das práticas
médicas (1).
As contagens de eosinófilos no sangue podem ajudar a prever a eficácia dos ICS na
prevenção de exacerbações quando adicionados ao tratamento broncodilatador. A
relação é contínua, sendo que contagens mais elevadas indicam maiores benefícios.
Estas contagens podem ajudar a identificar os doentes reativos, mas devem ser
consideradas como estimativas e não como pontos de corte rigorosos. Também se
relacionam com a inflamação das vias aéreas, explicando potencialmente as diferentes
respostas ao tratamento com ICS (1).
A maioria dos estudos concluiu que a utilização regular de ICS por si só não melhora o
declínio a longo prazo do FEV1 nem reduz a mortalidade em indivíduos com DPOC.
Em casos moderados de DPOC, a utilização de furoato de fluticasona isoladamente ou
em combinação com vilanterol foi associada a um declínio mais lento do FEV1 quando
comparado com placebo ou vilanterol isoladamente, com uma redução média de 9
ml/ano. Existem também vários estudos que exploram se existe uma relação entre o
tratamento com ICS e o risco de desenvolvimento de cancro do pulmão, mas com
resultados contraditórios (1).
A utilização de ICS nem sempre está recomendada, e há vários fatores a ter em conta
ao iniciar a terapia (cf. Figura 15). O tratamento com estes fármacos, pode alterar o
microbioma das vias respiratórias e está associado a efeitos adversos como candidíase
oral, rouquidão, hematomas na pele e pneumonia. O risco de pneumonia é mais elevado
nos fumadores atuais, nas pessoas com idade igual ou superior a 55 anos, com
antecedentes de exacerbações ou pneumonia, IMC inferior a 25 kg/m2, grau de dispneia
mMRC baixo e obstrução grave do fluxo aéreo. Independentemente dos ICS, uma
contagem de eosinófilos no sangue inferior a 2% aumenta o risco de pneumonia. Os
estudos sobre os efeitos destes fármacos na densidade óssea, fraturas e outras condições
têm resultados mistos, necessitando de mais investigação para conclusões definitivas.
62
O risco de tuberculose está associado à utilização de CSI em estudos observacionais e
numa meta-análise de ensaios controlados aleatorizados (1).
Figura 15 Factores a considerar ao iniciar um tratamento com ICS. Adaptado da
Figura 3.1 de (1).
Num estudo que envolveu doentes com um historial de exacerbações, uma combinação
de LABA+LAMA reduziu as exacerbações de forma mais eficaz do que LABA+ICS.
No entanto, numa população com elevado risco de exacerbações, em que os doentes
tinham tido pelo menos duas exacerbações e/ou um internamento no ano anterior, outro
estudo concluiu que LABA+ICS era mais eficaz na redução das exacerbações do que
LABA+LAMA, particularmente em indivíduos com concentrações mais elevadas de
eosinófilos no sangue, o que reforça a relação entre uma melhor eficácia de ICS em
indivíduos que tenham um historial de exacerbações e uma contagem elevada de
eosinófilos no sangue. Foi também demonstrado que a terapia tripla com LABA,
LAMA e ICS melhora a função pulmonar, os resultados relatados pelos pacientes e
reduz as exacerbações em comparação com outros tratamentos, como LAMA isolado,
LABA+LAMA e LABA+ICS. Em ensaios clínicos que envolveram doentes com
DPOC com obstrução grave ao fluxo de ar e historial de exacerbações, a terapêutica
tripla demonstrou uma tendência para uma menor mortalidade (1).
63
Os estudos sobre a retirada terapêutica dos ICS mostram impactos variáveis na função
pulmonar, nos sintomas e nas exacerbações. Alguns indicam um aumento das
exacerbações e dos sintomas após a retirada, enquanto outros não. A retirada dos ICS
pode causar uma modesta diminuição do FEV1, especialmente em pacientes com altas
contagens basais de eosinófilos no sangue. As diferenças entre os estudos podem
resultar de variações metodológicas, incluindo medicamentos broncodilatadores de
ação prolongada de fundo (1).
5.2.3 Glucocorticoides orais
Os glucocorticoides orais têm vários efeitos secundários, como a miopatia esteroide,
que pode levar a fraqueza muscular, diminuição da funcionalidade e insuficiência
respiratória em indivíduos com DPOC grave. Embora os glucocorticoides sistémicos
sejam eficazes no tratamento de exacerbações agudas em doentes hospitalizados ou
durante episódios de urgência, melhorando a função pulmonar e a falta de ar, os estudos
prospetivos sobre os seus efeitos a longo prazo na DPOC estável são limitados. Por
conseguinte, embora os glucocorticoides orais tenham um papel a desempenhar no
tratamento das exacerbações agudas, não são adequados para o tratamento crónico
diário da DPOC devido ao perfil desfavorável de risco-benefício que apresentam (1).
5.2.4 Inibidores de Fosfodiesterase-4 (PDE-4)
Os inibidores da Fosfodiesterase-4 (PDE4) reduzem a inflamação, impedindo a
degradação do AMP cíclico intracelular. O roflumilaste é um medicamento oral de toma
única diária, sem atividade broncodilatadora direta, e a sua ação passa por reduzir as
exacerbações moderadas e graves tratadas com ICS, em doentes com bronquite crónica
e DPOC grave e historial de exacerbações. Os efeitos benéficos na função pulmonar
também são observados quando o roflumilaste é adicionado em doentes a fazer LAMA
ou LABA, e em doentes que não estão controlados com combinações de LABA+ICS
de dose fixa. Os efeitos benéficos do roflumilaste foram relatados como sendo maiores
em pacientes com história prévia de hospitalização por exacerbação aguda (1).
Como era de esperar, os inibidores da PDE4 como o roflumilaste, têm mais efeitos
secundários sistémicos quando comparados com as terapias inalatórias. Os efeitos
adversos mais comuns incluem diarreia, náuseas, redução do apetite, perda de peso, dor
abdominal, perturbações do sono e dores de cabeça. Estes efeitos secundários
conduzem frequentemente a taxas de abandono mais elevadas nos ensaios clínicos.
64
Felizmente, estes efeitos tendem a ocorrer no início do tratamento, são reversíveis e
diminuem com o uso continuado. Adicionalmente, recomenda-se precaução na
utilização de roflumilaste em doentes com depressão e com IMC baixo, pois em alguns
indivíduos, ocorre em média uma perda de peso inexplicável de 2 kg (1).
5.2.5 Antibioterapia na DPOC
Embora tenha sido concluído em alguns estudos mais antigos, que a utilização contínua
e preventiva de antibióticos não tinha qualquer impacto na frequência das exacerbações
da DPOC, estudos mais recentes indicam que a utilização regular de antibióticos
específicos pode efetivamente reduzir a taxa de exacerbações. Um exemplo é a
administração de azitromicina (250 mg/dia ou 500 mg três vezes por semana) ou
eritromicina (250 mg duas vezes por dia) durante um ano a doentes propensos a
exacerbações que provou reduzir o risco de tais eventos quando comparada com os
cuidados padrão. No entanto, a utilização de azitromicina mostrou inconvenientes como
a resistência bacteriana, problemas de ritmo cardíaco e problemas auditivos. Não
existem dados que demonstrem a eficácia ou segurança do tratamento crónico com
azitromicina para prevenir exacerbações da DPOC, para além de um ano de tratamento
e, uma análise post-hoc sugere também um menor benefício em fumadores ativos.
Adicionalmente, a terapêutica intermitente com moxifloxacina (400 mg/dia durante 5
dias a cada 8 semanas) em doentes com bronquite crónica e exacerbações frequentes
não teve qualquer efeito benéfico na taxa de exacerbação global (1).
5.2.6 Mucolíticos, agentes antioxidantes e outros fármacos com potencial para
reduzir as exacerbações
Nos doentes com DPOC que não fazem ICS, os mucolíticos como a carbocisteína e a
N-acetilcisteína podem reduzir as exacerbações e melhorar ligeiramente o estado de
saúde. Em contrapartida, a erdosteína mostra-se promissora na atenuação das
exacerbações ligeiras, independentemente da utilização de ICS. Os dados existentes,
dada a diversidade das populações estudadas, a variabilidade das doses de tratamento e
a presença de tratamentos concomitantes, não permitem atualmente identificar com
precisão o grupo específico de indivíduos que poderiam beneficiar de agentes
antioxidantes no contexto da DPOC (1) .
Os estudos sobre o do anticorpo monoclonal anti-IL-5 mepolizumab e o anticorpo anti-
IL-5 recetor-α benralizumab na DPOC grave com inflamação eosinofílica mostraram
65
uma redução de 15-20% nas exacerbações, mas o efeito nem sempre foi
estatisticamente significativo e foi variável entre estudos e doses. Adicionalmente, não
foi registado qualquer efeito no FEV1 ou nos resultados da qualidade de vida e não
houve uma relação consistente entre a resposta ao tratamento e a contagem de
eosinófilos no sangue periférico. Uma análise exploratória do ensaio do mepolizumab
sugeriu um efeito de tratamento mais forte em doentes com DPOC eosinofílica que
necessitavam de corticosteróides orais. Isto indica um papel potencial para o
mepolizumab num subgrupo específico com esta doença (1).
5.2.7 Orientações de tratamento GOLD
As estratégias de diagnóstico e tratamento da DPOC estão em constante evolução. As
orientações são adaptadas ao estado de severidade e progressão da doença, portanto
diferentes opções são indicadas para diferentes situações.
A abordagem de gestão da DPOC estável deve centrar-se principalmente na avaliação
dos sintomas e no historial de exacerbações. Para doentes fumadores, é vital o
aconselhamento e ajuda, no sentido da cessação tabágica. Os principais objetivos do
tratamento são a redução dos sintomas e a minimização do risco de futuras
exacerbações, para tal, são aconselhadas intervenções farmacológicas e não
farmacológicas (1).
A ferramenta de avaliação anterior (ABCD) foi atualizada nas novas orientações do
relatório GOLD de 2023 e passou a ter 3 grupos, conforme já referido (vd. Figura 13).
As decisões terapêuticas iniciais são então moldadas por esta nova ferramenta (cf.
Figura 16). Assim, os passos iniciais centram-se na redução dos riscos, incluindo a
cessação do tabagismo, a vacinação e conselhos para uma vida saudável. A
farmacoterapia alinha-se com o grupo GOLD definido pela classificação ABE e GOLD,
apoiada por orientações de autogestão e gestão das comorbilidades (1).
As revisões regulares (cf. Figura 18) avaliam os sintomas, os efeitos do tratamento e as
comorbilidades, havendo orientações no sentido de o profissional de saúde encorajar a
adesão terapêutica, a redução dos factores de risco e a correta utilização do dispositivo
de inalação. É fundamental encorajar a atividade física e considerar a reabilitação em
casos graves. Abordar considerações individualizadas sobre oxigenoterapia, suporte
ventilatório e abordagens paliativas sempre que aplicável (1).
66
Figura 16 Tratamento farmacológico inicial, conforme avaliação ABE. Adaptado
da Figura 4.2 de (1).
Figura 17 Ciclo de gestão da DPOC estável. Adaptado da Figura 4.1 de (1).
67
Deve ser feito um plano terapêutico ao doente de acordo com a sua evolução individual,
ajustando sempre que necessário. Os controlos espirométricos e os ajustes contínuos à
terapêutica asseguram uma eficácia contínua (1).
Figura 18 Estratégia de follow-up da DPOC estável. Adaptado da Figura 4.4 de (1).
O relatório da GOLD, do presente ano, introduziu algumas alterações face ao relatório
anterior (1):
• O instrumento de avaliação ABCD foi revisto para o instrumento de avaliação
ABE para reconhecer a relevância clínica das exacerbações, independentemente
do nível de sintomas, o que se refletiu nas decisões terapêuticas iniciais;
• Foram abordadas questões relacionadas com a administração por inalação; foi
incluída informação sobre o tema da adesão à medicação inalada para a DPOC
e acrescentadas novas informações sobre a escolha do dispositivo inalador;
• As recomendações de vacinação para pessoas com DPOC foram atualizadas de
acordo com as orientações atuais do CDC;
68
• Foi acrescentada uma secção sobre tele-reabilitação;
• As informações que descrevem o tratamento farmacológico inicial e o
tratamento farmacológico de acompanhamento foram atualizadas. Em
particular, o posicionamento de LABA+LAMA e de LABA+ICS foi alterado;
• Sobre o tema Gestão das exacerbações, foi incluída uma nova definição de
exacerbação da DPOC; um novo conjunto de parâmetros para avaliar a
gravidade da exacerbação no local de prestação de cuidados; foram incluídos
pormenores sobre possíveis causas alternativas dos sintomas e novas
orientações no âmbito do Diagnóstico e Avaliação;
• A secção sobre Terapias de Intervenção e Cirúrgicas para a DPOC foi alargada;
• Foram incluídas mais informações sobre as intervenções terapêuticas para
reduzir a mortalidade por DPOC;
• As secções sobre DPOC e comorbilidades, COVID-19 e DPOC foram
atualizadas com as provas mais recentes;
• Foram revistos os algoritmos para a avaliação, o início e o acompanhamento do
tratamento farmacológico.
Quando se abordam as vias de gestão das exacerbações, recomenda-se o início de
corticosteroides inalados (ICS do inglês Inhaled corticosteroids) para os indivíduos que
sofrem exacerbações frequentes e apresentam contagens elevadas de eosinófilos no
sangue, tais como as que excedem 300 células por μL ou 100 células por μL quando se
aumenta o tratamento devido a exacerbações recentes. No entanto, continua a haver
incerteza sobre o momento e a frequência ideais para avaliar as contagens de eosinófilos
para orientar as decisões de tratamento, e é necessária mais investigação para
compreender melhor a utilização do tratamento orientado para os eosinófilos no sangue
na DPOC. Nos casos em que o risco de exacerbação é baixo ou existe um risco elevado
de resultados adversos, pode considerar-se a interrupção do tratamento com ICS. No
entanto, em pacientes que continuam a ter contagens elevadas de eosinófilos apesar do
uso contínuo de ICS, é importante evitar a sua retirada (1).
Ensaios recentes examinaram a utilização da terapêutica tripla, que combina os ICS
com agonistas β2 de longa duração (LABAs) e antagonistas muscarínicos de longa
duração (LAMAs) num único inalador, e compararam-na com outras terapêuticas
combinadas. A terapêutica tripla demonstrou vantagens na redução das exacerbações,
particularmente em doentes com contagens elevadas de eosinófilos (1).
69
6 Direções Futuras e Desafios
O panorama do tratamento da DPOC está a evoluir rapidamente, com potenciais
descobertas que poderão redefinir a gestão da doença. Avanços recentes sugerem um
futuro em que novos agentes farmacológicos, como as terapias de combinação tripla,
como a BGF (do inglês budesonide / glycopyrrolate / formoterol fumarate
38
) poderão
reduzir significativamente as exacerbações da DPOC e melhorar a função pulmonar
(52).
Nos medicamentos biológicos, também se têm registado avanços, que se têm revelado
promissores. Um exemplo é o como o dupilumab, um anticorpo monoclonal totalmente
humano, utilizado em doentes de asma e de DPOC com inflamação de tipo 2 (indicada
por contagem elevada de eosinófilos no sangue) o que aumenta o risco de exacerbações.
Num estudo de publicado no NEJM, foi referido que os doentes que receberam
dupilumab tiveram menos exacerbações, melhor função pulmonar e qualidade de vida,
e sintomas respiratórios menos graves do que os que receberam placebo (53).
Os produtos farmacêuticos emergentes, incluindo broncodilatadores avançados e novos
agentes anti-inflamatórios, estão a progredir na gestão sintomática da DPOC, com o
objetivo de melhorar a qualidade de vida dos doentes. As melhorias na tecnologia dos
inaladores estão prestes a revolucionar os sistemas de administração de medicamentos,
melhorando a adesão e a eficácia do tratamento. As farmacoterapias emergentes
incluem LAMAs nebulizados, que oferecem um novo mecanismo de administração
para o tratamento a longo prazo da DPOC. Os nebulizadores podem ser adequados para
indivíduos com um pico de fluxo inspiratório baixo, em que a administração de
medicamentos por inalador pode ser menos eficiente. O impacto das escolhas
terapêuticas orientadas pelo pico de fluxo inspiratório nos resultados clínicos é incerto,
exigindo mais investigação (6).
No campo da procura de biomarcadores que permitam um diagnóstico mais precoce e
preciso, a contagem de eosinófilos no sangue provou ser um biomarcador valioso e
simples para selecionar a medicação em doentes que, apesar de receberem uma terapia
broncodilatadora adequada, continuam a sofrer exacerbações. Este marcador é
38
Refere-se à combinação tripla de Budesonida + Formoterol + Brometo de glicopirrónio em suspensão
pressurizada para inalação
70
fundamental para orientar a utilização de corticosteroides inalados e para prevenir
futuras exacerbações. Estes avanços alinham-se com os princípios da medicina de
precisão, com o objetivo de administrar a medicação certa aos doentes no momento
certo e pelas razões certas (54). Além disso, a investigação recente sublinha também o
papel significativo dos acontecimentos desde o início da vida no desenvolvimento da
DPOC (31).
A medicina regenerativa, especialmente a terapia com células estaminais, está a emergir
como uma abordagem viável para reparar os pulmões danificados pela DPOC. Os
ensaios clínicos em fase inicial demonstraram que as terapias baseadas em células
estaminais podem conduzir a melhorias funcionais na capacidade e estrutura
pulmonares. Este domínio em rápida evolução promete não só tratar, mas também
inverter potencialmente os danos causados pela DPOC (55).
Novas tecnologias emergentes como o “lung-on-a-chip” estão a ser utilizadas para
investigar a pneumonia, o cancro do pulmão, a asma, a doença pulmonar obstrutiva
crónica e a fibrose pulmonar. O desenvolvimento da tecnologia “lung-on-a-chip”
pretende replicar com exatidão componentes essenciais do sistema respiratório
humano, restaurando funções fisiológicas e elucidando a progressão da doença (56).
Os objetivos globais do tratamento da DPOC incluem travar a progressão da doença,
restaurar totalmente a função pulmonar e, em última análise, encontrar uma cura. As
melhorias na deteção precoce, como os biomarcadores e a imagiologia avançada,
poderão conduzir a intervenções mais personalizadas e atempadas. Pretende-se que a
investigação no domínio da engenharia de tecidos pulmonares e da terapia genética
consiga restaurar a função pulmonar normal em doentes com DPOC. O objetivo
coletivo destas novas abordagens, é fazer a transição da DPOC de uma doença que
limita a vida para uma doença que pode ser vencida através de avanços médicos.
71
7 Conclusões
A investigação sobre a Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) está a entrar
numa fase de transformação, com potenciais avanços no tratamento. Novos agentes
farmacológicos, broncodilatadores avançados e medicamentos anti-inflamatórios são
promissores na gestão dos sintomas e na redução das exacerbações. A terapia com
células estaminais, especialmente na medicina regenerativa, está a ganhar atenção na
reparação do tecido pulmonar danificado pela DPOC. O objetivo a longo prazo é passar
da gestão dos sintomas para a procura de uma cura, com ênfase na deteção precoce e
em intervenções personalizadas. Apesar dos desafios, a investigação em curso visa
revolucionar o tratamento da DPOC, dando esperança a milhões de pessoas. As
farmacoterapias emergentes, como os LAMAs nebulizados, oferecem métodos de
administração alternativos. As abordagens da medicina de precisão são promissoras na
adaptação dos tratamentos para obter melhores resultados. De um modo geral, o
horizonte do tratamento da DPOC parece promissor, com potencial para transformar os
paradigmas de cuidados.
72
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